注射不同劑量康柏西普聯合PRP及EX-PRESS引流釘植入術治療NVG的療效對比

仲蘇鄂，黃 勝，饒芒前，張文強

0引言

Weiss等[1]于1963年因虹膜及房角出現新生血管，伴眼壓持續升高，視力不可逆性喪失，眼球持續性脹痛，被命名為新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)。NVG主要繼發于視網膜缺血、缺氧性疾病，如增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)、視網膜中央靜脈阻塞(center retinal vein occlusion，CRVO)。隨著糖尿病及心腦血管疾病增多，NVG發病率相繼增加，已占難治性青光眼的30%[2]，為NVG選擇最佳治療方案已成為臨床眼科醫師關注的焦點。引起眼內新生血管(neovascular, NA)形成重要因素是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)高表達?？筕EGF藥物在治療NVG中取得良好治療效果[3]。1998年EX-PRESS引流釘被批準用于開角型青光眼[4]，隨著手術方法的改良，以及廣大臨床醫生對疾病認識不斷變化，其適用范圍逐漸擴大，已逐步應用在NVG、外傷性青光眼、炎癥性青光眼等難治性青光眼。目前大量研究抗VEGF藥物(雷珠單抗、康柏西普、貝伐單抗)聯合全視網膜光凝(panretinal photocoagulation)及青光眼引流裝置(EX-PRESS,引流閥)植入三聯療法已成為治療NVG主流方式，已取得顯著治療效果[5-7]。玻璃體腔注射不同劑量康柏西普聯合全視網膜光凝及EX-PRESS引流釘植入術對治療NVG的效果有否差異，未見相關報道，本文對此進行研究，報告如下。

1對象和方法

1.1對象前瞻性研究。收集我院2018-05/2020-09收治的NVG患者37例37眼。NVG診斷標準：前房角或虹膜根部可見新生血管，使用局部及全身最大劑量的降眼壓藥物后，眼壓仍>21mmHg。納入標準：(1)已確診NVG；(2)既往否認眼外傷史、眼部手術史；(3)既往患有視網膜靜脈阻塞或糖尿病視網膜病變史，否認精神疾病史；(4)行眼底熒光血管造影檢查發現眼底有大面積無灌注區及新生血管，有行PRP指針；(5)能堅持按要求隨訪。排除標準：(1)合并其它類型青光眼；(2)患有眼部疾病如角膜白斑、白內障、玻璃體積血等導致不能行PRP治療，或者患有嚴重眼底疾病需行玻璃體切除手術；(3)房角畸形、眼部感染史、外傷史、眼部手術史；(4)已注射過抗VEGF藥物，或者存在注射抗VEGF，EX-PRESS引流釘植入的禁忌證。本研究遵循《赫爾辛基宣言》的原則，經本院倫理委員會批準。試驗研究前向納入研究的患者介紹試驗項目具體情況，征得患者及家屬同意后簽署項目知情同意書。術前向患者及家屬告知手術目的、手術風險及并發癥，并簽署手術知情同意書。

1.2方法術前所有患者均接受眼科檢查，包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙燈、眼壓(intraocular pressure，IOP)、周邊前房深度、角膜中央厚度、房角、眼底、視野等檢查。

1.2.1玻璃體腔注射康柏西普及PRP 所有患者聚維酮碘清潔消毒結膜囊，常規表面麻醉，在顳上方距角鞏膜緣處4mm進針玻璃體腔內注射康柏西普，分別玻璃體腔注射10mg/mL康柏西普0.03、0.05、0.08mL(含康柏西普0.3、0.5、0.8mg)。術后局部給予妥布霉素地塞米松滴眼液點眼。注藥后的3～5d，三組患者均行PRP治療，術前均充分告知患者及家屬激光風險及并發癥，并簽署激光治療知情同意書。激光參數設置：能量250～400mW，曝光時間0.2s，光斑大小200～500μm，Ⅲ級光斑，光斑密度：1個光斑直徑間隔。

1.2.2EX-PRESS引流釘植入術PRP后1wk內行EX-PRESS青光眼引流釘植入術。由同一位經驗豐富的主任醫師完成所有手術操作。利多卡因注射液3mL球后麻醉，制作以穹窿部為基底結膜瓣，角膜緣為基底鞏膜瓣大小3mm×4mm，約1/3～1/2厚度的四邊形，浸泡在濃度為0.3mg/mL的5-氟尿嘧啶的海綿置于鞏膜瓣下3min后，用500mL的生理鹽水沖洗。鞏膜瓣下角膜緣處用27G針行前房穿刺，并在穿刺口附近前房內注入黏彈劑約0.1mL，植入引流釘，見引流管口滲水，恢復鞏膜瓣并在其兩上角縫合固定、鼻側及顳側各放置眼壓調節線一根，結膜復位并連續縫合固定，球結膜下注射地塞米松0.3mg，結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏并包扎術眼，術畢。術后醋酸潑尼松龍滴眼液每天4次，用藥1mo。術后1wk,根據眼壓情況間斷性拆除球結膜調解縫線，隨訪12mo。

1.2.3觀察指標于術前及術后1、3、6、12mo使用國際標準視力表檢測BCVA及使用眼壓計測量眼壓值。觀察術后12mo患者前房有否出血、濾過泡瘢痕化、引流釘是否阻塞等并發癥情況。

觀察虹膜及房角NV消退情況，完全消退指裂隙燈下觀察虹膜及房角均未見到NV，部分消退指虹膜及房角NV均較前變細，無消退指是虹膜及房角NV無明顯變化。

統計學分析：采用SPSS 20.0軟件對數據進行分析，計數資料用眼數表示，組間比較采用χ2檢驗，當理論頻數<5，應用Fisher確切概率檢驗。計量資料用均數±標準差表示，采用單因素方差分析。對于手術前后不同時間點各項指標采用重復測量方差分析，進一步兩兩比較均采用LSD-t檢驗，等級資料的比較采用Kruskal-WallisH檢驗，當P<0.05時差異具有統計學意義。組間兩兩比較采用Bonferroni檢驗，當P<0.0167時差異具有統計學意義。

2結果

2.1三組患者術前一般資料比較本研究共納入NVG患者37例37眼，所有患者均完成隨訪，將術前注射不同劑量康柏西普分為低劑量組(0.03mL含康柏西普0.3mg)13眼；常規劑量組(0.05mL含康柏西普0.5mg)12眼；高劑量組(0.08mL含康柏西普0.8mg)12眼，三組患者術前一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 三組患者術前一般資料比較

2.2三組患者手術前后眼壓比較三組患者手術前后眼壓比較差異有統計學意義(F時間=65.461，P時間<0.001；F組間=12.867,P組間<0.001;F交互=3.261，P交互<0.001)。三組患者術后各個時間點的眼壓均較術前下降，差異均有統計學意義(P<0.05)。術后1、3mo眼壓兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)。三組患者術后6、12mo眼壓兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組患者手術前后眼壓比較

2.3三組患者手術前后BCVA比較三組患者手術前后BCVA比較差異有統計學意義(F時間=52.246，P時間<0.001，F組間=13.518，P組間<0.001；F交互=8.147，P交互<0.001)。三組患者術后各個時間點的BCVA均較術前有所改善，差異均有統計學意義(P<0.05)。術后1、3、6mo BCVA兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)，術后12mo BCVA兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 三組患者手術前后BCVA比較

2.4術后虹膜及房角NV消退情況玻璃體腔注射后3～5d三組患者虹膜及房角新生血管總消退情況比較差異有統計學意義(χ2=0.368，P<0.001)，高劑量組與低劑量組比較差異有統計學意義(χ2=0.132，P=0.003)，高劑量組與常規劑量組比較差異有統計學意義(χ2=0.154，P=0.015),常規劑量組與低劑量組比較差異無統計學意義(χ2=0.154，P=0.053)，見表4。

表4 術后虹膜及房角NV消退情況 眼(%)

2.5三組患者術后并發癥情況三組患者術后12mo并發癥比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 三組患者術后并發癥發生情況比較 眼

3討論

NVG是一種繼發性青光眼，與視網膜缺血性疾病相關，其機制是眼底缺血、缺氧引起虹膜及房角新生血管，阻塞小梁網功能，導致眼壓升高的一類難治性青光眼，最終引起視力不可逆損傷的致盲性眼病[8-10]。降眼壓藥物對NVG患者治療效果欠佳，因此有效手術干預是非常有必要的。治療NVG常見手術方法包括：睫狀體破壞性手術、聯合絲裂霉素C的小梁切除手術、引流裝置植入術[11-12]。睫狀體破壞性手術及聯合絲裂霉素C小梁切除術其術后并發癥均較高，青光眼引流裝置植入術治療NVG治療效果不理想，但是安全性方面優于小梁切除術，術后前房積血和濾過泡漏等并發癥遠低于小梁切除術[13]。

目前使用青光眼引流裝置最多的是EX-PRESS引流釘[14-16]，其作用機制是通過將EX-PRESS引流釘植入鞏膜瓣下，建立鞏膜下腔與前房的引流通道，使房水引流到結膜瓣下，達到降眼壓效果。EX-PRESS引流器植入術治療NVG在降眼壓方面明顯優于傳統小梁切除術[17-19]，其原因是EX-PRESS青光眼引流釘植入手術操作時間短，不需要切除小梁組織及周邊虹膜從而保持正常解剖結構，其次青光眼引流釘特殊材料對濾過泡瘢痕化發生率較小梁切除術低。

抗VEGF藥物通過抑制VEGF與其受體結合而抑制內皮細胞增生及血管形成，有利于消除虹膜及房角NV，降低眼壓，為抗青光眼手術提供時機[19-21]。由我國自主研發的新一代抗VEGF融合蛋白康柏西普，可阻斷VEGF-A釋放，抑制VEGF-B和胎盤生長因子表達，具有很強抗VEGF作用，于2014年上市以來，廣泛應用于臨床，取得顯著療效。單一的玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療NVG效果是暫時的，配合眼底激光和抗青光眼手術是必須的[22-24]，玻璃體腔注射抗VEGF聯合PRP及青光眼引流物植入術治療NVG研究報道頗多[25-29]，都已取得良好治療效果，為NVG患者帶來福音。

玻璃體腔內注射不同劑量康柏西普聯合PRP及EX-PRESS引流釘植入術治療NVG效果方面是否有所差異呢？目前尚未見報道。玻璃體腔注射康柏西普的常規劑量是0.5mg，增加或者減少注射劑量是否會對NVG治療效果有影響呢？本研究選擇0.3、0.8mg兩種劑量作為研究組，與常規劑量組作療效對比。研究發現玻璃體腔注射這三種劑量康柏西普聯合PRP及EX-PRESS引流釘植入術治療NVG均能取得較好治療效果，術后視力也有所恢復。這結果與趙媛等[30]及牛童童等[31]研究結果相吻合，在改善視力方面，玻璃體腔注射康柏西普聯合PRP及EX-PRESS青光眼引流釘植入術更具有優勢，其原因是手術對前房干擾少，減少抗代謝藥物滲入眼內，術后炎癥反應輕，從而使術后視力恢復更快。

我們研究發現隨著術后隨訪時間延長，術后12mo玻璃體腔注射0.8mg康柏西普高劑量組眼壓明顯低于低劑量組、常規治療組。BCVA提高幅度高劑量組也優于其他兩組。分析原因可能是高劑量組消除虹膜及房角NV作用強，持續時間久，導致再次引發NV時間也會推遲。其次對治療眼底視網膜病變所引起的黃斑水腫得到良好治療效果，使得術后視力提高幅度更加明顯。

本研究只是限于臨床觀察，建議在后期研究中加入基礎研究，注射不同劑量的康柏西普后，觀察前房及玻璃體腔內VEGF濃度變化，有利于我們對臨床研究結果做更好分析判斷。其次本研究不足之處，樣本量少，隨訪時間短，有待于后期繼續研究。綜上所述，玻璃體腔注射0.8mg高劑量康柏西普聯合PRP及EX-PRESS引流器植入術治療NVG其效果更佳顯著，并發癥少。