阿達木單抗和糖皮質激素減量治療Vogt-小柳原田綜合征的療效

桂衍超，段 梅，管一鳴，桂思語，倪沁雨，陶黎明，蔣正軒

0引言

Vogt-小柳原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada disease，VKH綜合征)是一種由自身免疫反應引起的雙側肉芽腫性全葡萄膜炎，常累及眼外器官，如耳、腦(脊)膜和皮膚等[1]。目前治療VKH綜合征的主要藥物是糖皮質激素，療效不佳者可與免疫抑制劑聯用。然而眼部和全身的不良反應限制了它們在中、后或全葡萄膜炎患者中的長期使用[2]。多項研究表明，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在活動期非感染性葡萄膜炎(包括VKH綜合征)患者血清和房水中水平升高，進而促進免疫炎癥反應，破壞血-視網膜屏障[3-5]。阿達木單抗(Adalimumab，ADA)是一種全人源單克隆IgG1 TNF-α抗體，能夠與跨模性及可溶性TNF-α結合，進而阻止TNF-α參與炎性反應的發生[6]，已在國內獲批用于治療非感染性葡萄膜炎，然而患者長期接受ADA治療經濟成本較高，且增加出現不良反應的風險[7]，因此有必要優化ADA治療方案，延長給藥間隔。目前國內關于ADA治療VKH 綜合征的相關報道較少，本研究旨在評估ADA治療VKH綜合征的臨床療效和安全性。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。納入2020-08/2021-12在我院眼科接受ADA治療的VKH綜合征患者21例37眼。納入標準：(1)臨床診斷符合修訂的VKH綜合征國際診斷標準[8]；(2)在口服糖皮質激素40～60mg/d或免疫抑制劑2wk后仍至少有1眼炎癥為活動性；(3)接受ADA治療并隨訪至少6mo。排除標準：(1)孤立的前葡萄膜炎；(2)確診或疑似感染性葡萄膜炎，包括但不限于結核、巨細胞病毒、萊姆病、帶狀皰疹病毒所致感染性葡萄膜炎；(3)角膜或晶狀體混濁，無法看清眼底；(4)治療期間進行白內障、角膜屈光等眼部手術；(5)既往接受過抗腫瘤壞死因子(TNF)治療或任何對VKH綜合征有潛在治療效果的生物治療；(6)確診或疑似肺結核、梅毒、乙型和丙型肝炎等感染性疾病。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者及其家屬均對治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1眼部檢查納入患者均接受全面的眼部檢查，包括最佳矯正視力(BCVA)、眼壓(IOP)、裂隙燈生物顯微鏡、間接檢眼鏡、彩色眼底照相、光學相干斷層掃描(OCT)等檢查，基線(首次注射ADA前)、停用激素前、延長ADA治療間隔時間前均進行眼底熒光素血管造影(FFA)和吲哚菁綠血管造影(ICGA)檢查。

1.2.2治療策略納入患者在接受常規治療(口服糖皮質激素或免疫抑制劑如環孢素、甲氨蝶呤等)2wk后炎癥仍為活動性時開始實施ADA治療。ADA治療前需進行相應的檢查，包括胸部電子計算機斷層掃描(CT)、心電圖、血常規、肝腎功能、結核、乙肝、腫瘤等相關指標的排查。每位患者首次進行ADA治療時接受80mg劑量(首劑加倍，皮下注射)，此后每2wk接受40mg劑量；葡萄膜炎有效控制3mo以上延長ADA治療間隔，最初由2wk延長至3wk，此后炎癥控制每多持續3mo，給藥間隔延長1wk。如果接受延長治療間隔的患者葡萄膜炎復發，ADA治療將恢復為初始治療間隔，此方案在ADA治療期間全程使用。炎癥減輕(即前房細胞或玻璃體混濁等級下降1個等級或視網膜/脈絡膜炎消退)后首先減少或停止免疫抑制劑使用，糖皮質激素用量在ADA治療3mo內逐漸減少至10mg/d以下，待炎癥控制后逐漸停止使用。葡萄膜炎有效控制定義為眼內炎癥水平下降至非活動狀態，復發定義為患眼出現新的眼內炎癥。

1.2.3隨訪觀察治療(首次注射ADA)后隨訪12mo，每次隨訪均進行全面的眼科檢查，評估眼內炎癥嚴重程度(主要結局指標)，包括前房細胞(anterior chamber cell，ACC)計數等級、玻璃體混濁(vitreous haze，VH)等級及視網膜/脈絡膜炎情況。采用裂隙燈生物顯微鏡和間接檢眼鏡觀察前房細胞和玻璃體混濁程度，并按照葡萄膜炎術語標準化工作組(Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group，SUN)[9-10]的標準進行分級，等級由低到高為0～4+，等級越高，表明ACC越多或玻璃體越混濁。由兩位經驗豐富的副主任醫師依據彩色眼底照相、OCT及FFA是否有活動性數據(滲漏、染色、充盈缺損等)綜合評估視網膜炎發生情況，通過OCT測量脈絡膜厚度并結合ICGA檢查結果評估脈絡膜炎發生情況。眼內炎癥嚴重程度評估標準：(1)活動性炎癥：患眼出現以下任一種情況：1)ACC等級≥2+；2)VH等級≥2+；3)視網膜/脈絡膜炎；(2)非活動性炎癥：患眼同時滿足以下條件：1)ACC等級≤0.5+；2)VH等級≤0.5+；3)無視網膜/脈絡膜炎。

此外，隨訪期間觀察并記錄患者BCVA、黃斑中心凹厚度(CMT)、漿液性視網膜脫離(SRD)發生情況及糖皮質激素和免疫抑制劑使用劑量、治療失敗事件及不良反應發生情況(次要結局指標)。BCVA采用國際標準視力表測量并轉換為最小分辨率角對數(LogMAR)視力進行統計分析。CMT通過OCT測量黃斑中心凹直徑1mm區域的視網膜平均厚度。SRD依據OCT視網膜形態進行評定。患眼符合以下任一項標準則判定出現治療失敗事件：(1)新的活動性視網膜/脈絡膜炎；(2)BCVA下降≥2行；(3)ACC等級提高2個等級或從3+增加到4+；(4)VH等級提高2個等級或從3+增加到4+。

2結果

2.1基本資料本研究納入患者21例37眼，其中男12例(57%)，女9例(43%)，以男性居多；發病年齡36(21，39)歲，病程4(1，8)mo。基線時ACC等級為1(0.5，2)，VH等級為1(0.5，2)；27眼伴有視網膜/脈絡膜炎，21眼伴有SRD，平均CMT為460.8±358.3μm，平均BCVA為0.86±0.79。基線時20例接受糖皮質激素治療，4例接受環孢素治療，1例使用甲氨蝶呤。16眼伴有白內障，1眼伴有青光眼。

2.2各觀察指標評估結果納入患者21例37眼均完成6mo隨訪，其中11例18眼完成12mo隨訪。治療后2wk，1、3、6mo，ACC等級和VH等級≤1+的患眼比例均較基線提高(P<0.05)，治療后1、3、6mo ACC等級≤0.5+的患眼比例均較基線提高(P<0.05)，治療后3、6mo VH等級≤0.5+的患眼比例均較基線提高(P<0.05)。治療后2wk，1、3、6mo伴有視網膜/脈絡膜炎的患眼比例均較基線顯著下降(P<0.01)，見表1、2。基線時伴有SRD的患眼比例為57%(21/37)，治療后6、12mo伴有SRD的患眼比例分別為8%(3/37)、6%(1/18)。納入患者治療前后CMT比較具有時間差異性(F=15.495，P<0.01)，治療后2wk，1、3、6mo CMT均較基線明顯降低(P<0.01)；治療前后BCVA比較具有時間差異性(F=25.948，P<0.01)，治療后2wk，1、3、6mo BCVA均較基線顯著改善(P<0.01)，見表1。治療后6mo時BCVA≥0.1(LogMAR)的患眼比例為49%(18/37)，治療后12mo時為50%(9/18)。納入患者OCT、FFA、眼前節及眼底照相典型圖片結果見圖1～3。

表1 納入患者各觀察指標評估結果

表2 炎癥指標廣義估計方程分析結果

圖1 患者，男，38歲，病程1mo，治療前后雙眼OCT圖像 A：治療前OCT顯示雙眼黃斑水腫及視網膜外層破壞，同時左眼伴SRD，雙眼CMT分別為846、1296μm；B：治療后1mo，雙眼黃斑水腫消退，恢復正常的解剖結構，CMT分別為182、175μm。

圖2 患者，女，23歲，病程2mo，治療前FFA圖像 A：FFA早期示多灶性點狀強熒光；B：FFA晚期呈多湖樣熒光積存。

圖3 患者，女，36歲，病程12mo，治療前眼前節及眼底照相圖像 A：眼前節檢查示致密的羊脂狀角膜后沉著物(KP)，ACC等級為2+；B：眼底照相示玻璃體混濁，VH等級為1+。

2.3糖皮質激素和免疫抑制劑使用情況納入患者治療前后潑尼松用量比較差異具有統計學意義(F=59.056，P<0.01)，治療后2wk，1、3、6mo潑尼松用量均明顯低于基線(P<0.01)。基線時20例患者(95%)使用潑尼松，平均用量32.4±10.9mg；治療后12mo，潑尼松平均用量為3.64±3.93mg，82%(9/11)的患者潑尼松用量≤5mg，45%(5/11)的患者停止使用，見圖4。基線時4例患者接受環孢素治療，1例患者使用甲氨蝶呤，治療后12mo所有患者均停用免疫抑制劑。

圖4 納入患者進行治療后糖皮質激素使用情況 A：潑尼松用量；B：潑尼松用量≤5mg患者比例。

2.4治療失敗事件及原因納入患者治療后2wk，1mo內均未發生治療失敗事件，治療后1～3mo發生治療失敗事件5次，4～6mo 5次，7～12mo 3次，共計13次(10例患者)，其中3例患者發生了2次治療失敗事件。治療失敗最常見的原因為BCVA下降≥2行(7次，54%)。

2.5ADA治療情況隨訪期間，12例患者延長了ADA治療間隔，其中治療后4～6mo 7例，7～9mo 1例，10～12mo 4例，開始延長治療間隔的時間為治療后6(4，9)mo，治療間隔時間為4(3，5)wk。3例患者分別于延長治療間隔后2、4、7mo復發，立即恢復為初始治療間隔，其中1例患者3mo后炎癥控制穩定并再次延長ADA治療間隔。

2.6不良反應情況納入患者隨訪期間未發現與ADA治療相關的嚴重不良事件(如嚴重感染或結核病)；3例患者使用糖皮質激素后出現了骨質疏松或嚴重胃腸道反應，隨后調整劑量或停止用藥；1例患者使用環孢素因腎毒性停止用藥。

3討論

VKH綜合征是常見的非感染性葡萄膜炎之一，會導致患者視覺嚴重損傷，甚至失明[11]，其造成視力下降的主要原因為眼部組織的炎癥損傷或嚴重的眼部并發癥[12]。目前，ADA已獲批用于治療VKH綜合征等非感染性葡萄膜炎，但國內關于其治療VKH綜合征的療效、治療方案及安全性的報道較少。本研究納入的VKH綜合征患者在進行ADA聯合激素等治療后，ACC等級及VH等級≤1+的患眼比例顯著高于基線，伴有視網膜/脈絡膜炎的患眼比例較基線顯著下降，同時BCVA和CMT較基線顯著改善，表明ADA治療VKH綜合征能夠有效控制眼部炎癥，避免視力喪失。ADA治療非感染性葡萄膜炎患者的Ⅲ期臨床研究(VISUAL研究)顯示，無論是非活動性還是活動性非感染性葡萄膜炎，ADA治療均能達到低治療失敗率、良好的炎癥控制和視力提升[13-15]。Couto等[16]對14例使用ADA治療的VKH患者進行回顧性研究發現，ADA能夠降低糖皮質激素和免疫抑制劑的使用劑量，同時具有良好的有效性和安全性。

糖皮質激素是治療VKH綜合征的一線藥物，但部分患者治療效果差、長期使用并發癥多[17]。本研究中，ADA的使用可以有效減少糖皮質激素用量，治療后12mo 82%的患者潑尼松用量≤5mg，45%的患者停止使用潑尼松。Lee等[18]研究發現，治療后6mo患者減少糖皮質激素用量均大于10mg，56.3%的患者治療后1a停止使用糖皮質激素，說明ADA可以顯著減少糖皮質激素用量。但需要注意的是停用或減少使用糖皮質激素有導致眼內炎癥復發的風險，Mercier等[19]研究發現患者在接受抗TNF-α治療后12mo，糖皮質激素平均劑量從每日19.7mg減少到5.2mg，然而接受ADA治療的患者炎癥控制率從6mo時的85.7%下降到12mo時的66.7%。本研究隨訪期內共發生了13次治療失敗事件，炎癥反復導致的視力下降是治療失敗最常見的原因。ADA治療可引起嚴重的副作用，如感染、惡性腫瘤和神經病變等[20]，本研究中未發現此類不良事件，原因可能為納入患者在完善檢查排除禁忌證后再進行ADA治療，同時也與病例數較少、隨訪時間短有關。

本研究對ADA治療VKH綜合征的優化方案進行探討，以達到在控制患眼炎癥的條件下，延長ADA治療間隔時間。炎癥控制至少3mo的患者進行ADA治療間隔的延長，隨訪期內57%的患者延長了ADA治療間隔，最長治療間隔為5wk，僅3例患者出現復發。既往一項ADA治療難治性Beh?ets葡萄膜炎的優化(逐步延長炎癥控制的患者ADA治療間隔)研究顯示，優化組與非優化組多數眼部預后相似，僅非優化組出現嚴重不良反應，復發率為8.7%[7]。另有研究報道，66.7%接受優化的患者出現復發[21]。上述研究結果的差異與不同類型的葡萄膜炎、種族差異及優化方案有關。本研究認為延長ADA治療間隔能夠減輕患者經濟負擔，但實施過程中應保持密切隨訪，出現復發后應立即恢復初始治療間隔。然而，本研究為回顧性觀察，具有一定的局限性：(1)納入病例數較少，隨訪時間較短，需要更大規模、更長隨訪時間的多中心臨床研究驗證研究結果的可靠性；(2)本研究納入患者就醫及時，臨床癥狀相對較輕，效果較好，需進一步探討病程較長的難治性VKH綜合征患者的治療結局；(3)ADA和免疫抑制劑聯合治療是否效果更好，關于ADA治療的優化和終止仍需要進一步研究。

綜上所述，ADA治療VKH綜合征療效顯著，安全性良好，能夠減少糖皮質激素和免疫抑制劑的用量，延長ADA治療間隔是有效的，且復發率較低。