疫情期間中斷抗VEGF治療導致DME患者視力不提高的原因及OCT影像學分析

喬 茜，覃亞周，邊 悅，沈蘭珂，寇列玲，秦 莉，李晶明

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是引起糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)患者視力下降甚至失明的首要原因，目前全球約有4.63億糖尿病患者，預計到2045年增至7億左右[1]，而糖尿病患者中DR的患病率高達6%[2]。DR進展的主要危險因素是糖尿病的患病時間，隨著病程的延長患者出現視網膜病變的可能性增大，形成危及視力的DME的機率也大大增加，若不能對DME進行有效地治療，患者將出現不可逆的視力損傷，嚴重影響生活質量，增加國民經濟衛生負擔，因此DME的治療對于糖尿病患者具有重要意義。目前玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factors，VEGF)藥物是DME的一線治療方案，黃斑水腫的易復發性與抗VEGF藥物的藥代動力學特性決定了DME患者能否嚴密隨訪治療已成為其療效優劣的關鍵要素。2020年新型冠狀病毒肺炎疫情的爆發給患者就診造成了諸多不便，疫情防控和患者心理負擔等因素嚴重影響了規律隨訪治療，疫情形勢緩和后，再次抗VEGF治療效果未能達到預期，因此希望通過分析中斷治療后抗VEGF應答欠佳的原因為后續提升DME的診療能力提供依據。光學相干斷層掃描成像(optical coherence tomography, OCT)是評估DME嚴重程度及治療效果的重要手段，以視網膜中央黃斑厚度(central retinal macular thickness，CRT)、視網膜下液(subretinal fluid，SRF)、視網膜內低反射囊腔(intraretinal fluid，IRF)為主要評價指標。隨著近年眼底影像學技術的發展，影像學研究發現其它生物學指標如高反射物質(hyper-reflective retinal dots，HRD)、橢圓體帶損害(ellipsoid zone disruption,EZD)和視網膜內層紊亂(disorganization of the inner retinal layers，DRIL)與眼底病變的嚴重程度也有一定的相關性。目前HRD及DRIL應用于評估DME的治療效果的研究較少，本項研究以因疫情中斷抗VEGF治療的患者為研究對象，基于OCT分析可能影響治療效果的影像學特征。

1對象和方法

1.1對象回顧性病例研究。選擇2019-12/2020-07于西安交通大學第一附屬醫院眼科行抗VEGF藥物治療的DME患者31例40眼。納入標準：(1)經內分泌科診斷確診為1型或2型糖尿病；(2)年齡≥18歲；(3)依據ETDRS(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)診斷為DME；(4)因疫情中斷抗VEGF治療。排除標準:(1)患有引起黃斑水腫或損害視力的其他眼病，如年齡相關性黃斑變性、視網膜血管阻塞、中央角膜混濁、弱視、晚期青光眼和視神經病變等；(2)既往有眼外傷史；(3)嚴重的全身基礎疾病患者，如心臟衰竭、呼吸衰竭、腎衰竭、高血壓失控等。所有患者均知情同意，醫院倫理委員會審批通過。

1.2方法所有患者均接受全面的眼科檢查：最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)、眼壓、OCT、廣角眼底照相、熒光素眼底血管造影(fluoresecin fundus angiography, FFA)。將國際通用視力表測量的BCVA通過公式“LogMAR視力=lg(1/小數視力)”換算成LogMAR視力進行記錄。使用Image J軟件量化OCT所示生物學指標(圖1)，包括：(1)HRD：將直徑≤30μm，反射強度類似于神經纖維層，無投射陰影的信號定義為高反射點[3]；(2)SRF：視網膜下液；(3)IRF：視網膜內的低反射腔；(4)EZD：橢圓體帶結構損害；(5)DRIL：視網膜內層結構紊亂；(6)CRT。

2結果

2.1兩組患者基本資料比較本研究共納入患者31例40眼，其中男18例22眼，女13例18眼，平均年齡為59.55±10.81歲，平均DME病程為25.64±27.75mo，平均中斷治療時間為2.88±1.166mo。均以再次治療后1mo BCVA提高1行作為標準分為視力提高組14眼和視力不提高組26眼。兩組患者基本資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2兩組患者OCT影像學特征比較視力不提高組的患者黃斑OCT圖像中HRD的比例明顯高于視力提高組，差異具有統計學意義(P<0.05)，視力不提高組患者SRF、DRIL和EZD比例高于視力提高組，而IRF的比例低于視力提高組，但差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

圖1 OCT影像學特征示意圖 A：藍色箭頭示HRD，黃色箭頭示IRF，紅色箭頭示SRF；B：DRIL、EZD，見內層視網膜層間分界標志消失及外層橢圓體帶連續性中斷。

表2 兩組患者OCT影像學特征比較 眼(%)

2.3影像學特征和CRT與BCVA的相關性DME患者治療前后BCVA(LogMAR)差值與CRT差值呈正相關(rs=0.406,P=0.009)，治療后BCVA(LogMAR)與治療后EZD寬度呈正相關(rs=0.358,P=0.023)，治療后BCVA(LogMAR)分別與治療后CRT(rs=-0.086,P=0.600)、HRD數量(rs=-0.115,P=0.482)、SRF的直徑與高度(rs=0.102,P=0.530；rs=0.100,P=0.538)和IRF的直徑與高度(rs=0.134,P=0.410；rs=-0.014,P=0.932)、DRIL寬度(rs=0.089,P=0.587)無相關性，即隨著黃斑水腫的減輕，患者視力提高；外層視網膜受損越嚴重，患者視力越差，見圖2、3。

圖2 患者BCVA與CRT的相關性。

圖3 患者BCVA與OCT影像學特征的相關性。

3討論

視網膜局部缺血缺氧和血管通透性增加是引起DME主要的病理機制，持續的高血糖狀態影響了視網膜血管內皮細胞間的緊密連接，液體由血管滲漏至視網膜內，同時缺氧作為一個始動因素，刺激包括VEGF在內的多種細胞因子釋放形成級聯反應，進一步破壞血視網膜屏障。目前，玻璃體腔注射抗VEGF藥物是治療DME的首選方案[4]，可以拮抗視網膜局部高表達的VEGF，進而抑制新生血管的生成和滲漏，達到促進視網膜解剖結構的恢復和改善患者視力的作用[5]。雖然對于抗VEGF藥物的種類選擇、起始劑量以及注射周期頻次等雖還有較多爭論，但是各類專家共識與臨床實踐指南均認同，DME的抗VEGF治療需遵照嚴格隨訪的按需治療方案。2020年新冠疫情爆發，出于疫情防控需求、患者心理變化等多方面因素影響，這一類需要規律隨訪治療的DME患者被迫中斷治療計劃，而在后續的臨床工作中我們發現，一部分原本對抗VEGF藥物反應良好的患者，在中斷治療后再次治療效果不佳，為了研究可能的原因，我們收集了此類DME患者的病例資料進行分析，發現視力預后差與患者眼底OCT圖像中所示的HRD和EZD相關。

本文選擇兩組患者中斷治療后第一針抗VEGF藥物注射后1mo復查的黃斑OCT圖像，研究結果表明，視力無提高的患者出現視網膜HRD的概率明顯高于視力提高的患者。 HRD是 OCT圖像中獨立、境界清晰、無偽影的高反射信號點，信號強度不低于視網膜色素上皮層，在糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、年齡相關性黃斑變性等疾病中均可存在，由此可見其在視網膜病變中的研究價值。HRD是由Bolz等[6]于2009年首次提出，他們發現在DME患者視網膜內微動脈瘤的血管壁周圍可見HRD，推測這些HRD可能是視網膜內的血-視網膜屏障破壞后的脂蛋白滲出物。此后，隨著OCT設備的更新以及眼科學界對HRD研究的深入，不少組織學研究發現[7]，向前遷移(至外叢狀層以上)的視網膜色素上皮細胞在OCT上可顯示為HRD，提示HRD與血-視網膜內屏障結構破壞有關。同時也有越來越多的證據表明HRD與視網膜小膠質細胞的活化有關[8]。在糖尿病大鼠視網膜中可以觀察到小膠質細胞的表型變化，隨著糖尿病病程的進展，原本靜止的小膠質細胞逐漸激活[9]。持續的高血糖環境可以引起低度慢性的炎癥反應，二者均可激活小膠質細胞，活化狀態的小膠質細胞可以分泌多種細胞因子進一步加重視網膜的炎癥改變[9-11]。在動物實驗中，眼底 OCT圖像中的HRD與小膠質細胞的激活的一致性也得到了驗證[12-13]；在RVO的關于HRD的臨床研究亦表明HRD的密度與眼內炎癥因子水平呈正相關[14-15]。所以目前有研究證明OCT圖像中的HRD也可能代表了小膠質細胞的活化，提示視網膜炎癥反應活躍[3, 8]。因具有HRD相關影像指標的DME患者經VEGF治療后視力不提高與多種因素相關，仍需進一步研究，以對該指標進行更精細化的分析。

我們還發現了DME患者的視力與EZD密切相關，橢圓體帶的結構破壞越嚴重，患者的視力越差。橢圓體帶直接代表了光感受器外節的完整性，反映了黃斑區光感受器的功能狀態，視網膜深毛細血管叢損傷可能是導致EZD的首要因素[16-17]。有研究表明，黃斑區橢圓體帶的完整性與RVO患者抗VEGF治療的視力預后密切相關，治療前完整性越好的患者，可以獲得更好的視力提高[18]。

基于已有的研究結果，我們認為這類視力不提高的患者視網膜的炎癥反應較為活躍，推測治療中斷后，視網膜局部高表達的VEGF未能被藥物拮抗，刺激了小膠質細胞的活化，引起了炎癥級聯反應，進一步破壞了血視網膜屏障加速黃斑水腫形成，進一步損傷視網膜解剖結構，長期的解剖結構異常也會造成了光感受器細胞的損傷，再次進行抗VEGF治療時未能有效抗炎和逆轉光感受器細胞的丟失，導致患者視力預后較差[19]。對于此類患者，我們需要考慮及時給予眼局部抗炎治療，眼科主要使用的藥物是曲安奈德和地塞米松這一類糖皮質激素，它們具有抗炎、抗血管生成和穩定血-視網膜屏障的作用，可以減輕小膠質細胞相關的視網膜炎癥改變，對視網膜神經膠質細胞具有保護作用[20-22]。一項回顧性研究對雷珠單抗和皮質類固醇對DME患者的療效進行了比較，發現皮質類固醇藥物在治療合并HRD的黃斑水腫患者時，治療效果優于抗VEGF藥物[23]。

在實際臨床工作中，除疫情外還有諸多因素影響DME患者的嚴密隨訪和按需治療，對于眼科醫生而言，一方面要加強健康教育宣講提高患者對自身疾病的認知，增強患者的主觀能動性，另一方面仍有必要改進工作方式，醫患密切配合，以期最大限度的保存患者生活視力。針對疫情期間就診難的問題，國外已有學者倡導DME患者居家檢查近視力和使用便攜式OCT隨訪黃斑水腫變化情況[24]，由于醫療條件和經濟狀況等多種限制，便攜式OCT的普及在國內仍需時日，但眼科醫師可以通過指導DME患者學習使用近視力卡片自測近視力來對視功能進行初步評估，借助微信以及線上問診平臺與患者進行溝通，了解患者病情進展并給出有效的診療意見。同時在治療方案上，盡可能選擇可以延長患者隨訪時間的方案，有研究表明，抗VEGF聯合視網膜激光光凝相較于單純抗VEGF或單純激光治療，可以減少46%的隨診，有效維持患者視力水平，平均隨訪時間可延長至2mo以上[25]。對于抗VEGF療效欠佳的DME患者，可以借助眼底影像判斷視網膜的炎癥活躍程度，OCT中合并較多HRD的患者可以考慮玻璃體腔注射糖皮質激素抗炎。

本研究具有一定的局限性：(1)樣本量較小，僅納入31例40眼；(2)以治療后1mo的視力改善程度作為分組依據，未隨訪長期的視力預后；(3)由于回顧性研究難以收集完整的病例資料以及部分OCT圖片采集質量較差，對影像學特征的量化分析并不完善；(4)視力不提高患者對于糖皮質激素類藥物治療的應答也未進一步觀察。今后研究需要增加樣本量，密切隨訪患者病情變化，使用精度更佳的掃頻模式采集眼底影像，對患者視功能進行更全面的評估。