大柴胡湯加減聯合降糖西藥治療2型糖尿病隨機對照試驗Meta分析*

周坤林，謝璋慶，陳艷紅，岑璐嵐，陳俊君，姜 楓

(廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530011)

近年來糖尿病患者人數不斷升高，預計到2045年將達到6.93億，而我國作為糖尿病患者數量的“重災區”，位于世界之首，以2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)最為常見[1]。目前口服降糖藥仍是主要西醫治療手段，而血糖的有效控制是T2DM治療的關鍵，但這僅能減緩病情進展，且伴隨有一定的不良反應，遠期效果欠佳[2-6]。目前的研究表明[7-9]，大柴胡湯加減治療T2DM療效顯著，安全性高。但現有研究樣本量較小，缺乏明確結論。本研究對已發表的相關的文獻進行Meta分析和試驗序貫分析，旨在客觀評價大柴胡湯治療T2DM的療效與安全性，并提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、知網、萬方、維普、Cochrane Library、PubMed等數據庫公開發表的大柴胡湯治療T2DM中英文的隨機對照試驗。中文檢索詞為“大柴胡湯、二型糖尿病/糖尿病、隨機”；英文檢索詞為“dachaihu decoction，type 2 diabetes mellitus/ diabetes，random”。檢索時間為建庫至2021年11月。

1.2 納入標準 (1)資料類型：隨機對照試驗。(2)研究對象：納入的病例診斷必須符合研究進行時的診斷標準，包括但不只限于世界衛生組織、美國糖尿病學會或中華醫學會等診斷標準。(3)干預措施：試驗組為大柴胡湯加減聯合降糖西藥，對照組為常規降糖西藥。(4)結局指標：主要結局指標為空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)，次要結局指標為臨床有效率、糖化血紅蛋白(HbAlc)、體質量指數(BMI)。

1.3 排除標準 (1)非隨機對照試驗研究。(2)文獻綜述、會議論文、學位論文、動物試驗。(3)個案、經驗報道。(4)無相關結局指標。(5)文中數據模糊、有誤或數據前后明顯不一致及數據不全及的文獻。(6)重復發表。(7)試驗組大柴胡湯藥物組成及劑量未明確。

1.4 文獻提取 建立文獻特征表，從符合納入標準的文獻提取所需資料。提取的資料包括：第一作者、發表時間、患者類型、試驗組及對照組的樣本數、年齡、病程、干預措施及結局指標等。

1.5 質量評價 依據 Cochrane Handbook 6.2.[10]中偏倚風險評估工具對符合納入標準和排除標準后的文獻進行質量評價。評價標準包括：隨機分組方法、分配隱藏、盲法、研究報告結果數據的完整性、選擇性報告偏倚及其他偏倚。由2名研究者獨立完成，將各自文獻質量評定分為高偏倚、低偏倚及不清楚的偏倚風險。

1.5 統計學方法 應用RevMan 5.4軟件進行數據分析和森林圖制作。二分類變量采用相對危險度(relative ratio，RR)，連續變量資料采用均數差(mean difference，MD)，以95%可信區間(confidence interval，CI)表示。如果各組研究表現為同質性(P≥0.1，I2<50%)，選用固定效應模型，如果各組研究表現為異質性(P<0.1，I2≥50%)，選用隨機效應模型。為明確是否存在潛在偏倚進行漏斗圖分析。采用哥本哈根臨床試驗中心研發的TSA0.95.10Beta對結局指標進行試驗序貫分析(Trial sequential analysis，TSA)若累計Z值達到傳統界值和TSA界值，則提示校正后結果一致，可作為確切證據。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及文獻基本特征 最終納入12篇RCT文獻[11-22]，均為中文文獻。納入研究的患者共1068例，其中試驗組534例，對照組534例。文獻篩選過程見圖1；文獻基本特征見表1。

表1 文獻基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入風險評估 由于納入文章質量較低，而且因為試驗設計與方法學信息的局限，因此全部隨機對照試驗均為高偏倚風險。12項研究中，有5項研究描述了隨機方法[14，17，19，21，22]，其中有4項研究[14，17，21，22]采用隨機數字表法，有1項研究[19]采用計算機隨機分組方法；所有研究結局數據均完整；均未進行分配隱藏；均為提及是否盲法；均未存在選擇性報告結果。納入的12項研究的偏倚風險評估見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險總結圖

圖3 偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 FBG 納入的12項研究均報告了FBG的改變，共1068例患者，試驗組534例，對照組534例，異質性檢驗結果：P=0.38，I2=7%，表明各研究間存在同質性，故選取固定效應模型。結果顯示(圖4)：MD=-1.06，95%CI[-1.19，-0.92]，Z=15.23，P<0.01，說明試驗組降低患者FBG的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義。

圖4 2組FBG療效比較

2.3.2 2hPG 納入的12項研究均報告了2hPG的改變，共1068例患者，試驗組534例，對照組534例，異質性檢驗結果：P<0.0001，I2=74%，表明各研究間存在較大的異質性，由于各研究間具有臨床同質性，故選取隨機效應模型，結果顯示(見圖5)：MD=-1.44，95%CI[-1.72，-1.17]，Z=10.21，P<0.01，說明試驗組降低患者2hPG的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義。

圖5 2組2hPG療效比較

2.3.3 HbAlc 有8項研究[11，13，15，18-22]報告了HbAlc的改變，共698例患者，試驗組349例，對照組349例，異質性檢驗結果：P<0.00001，I2=95%，表明各研究間存在顯著的異質性，由于各研究間具有臨床同質性，故選取隨機效應模型，結果顯示(見圖6)：MD=-0.99，95%CI[-1.58，-0.41]，Z=3.32，P<0.01，說明試驗組降低患者HbAlc的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義。

圖6 2組HbAlc療效比較

2.3.4 臨床療效總有效率 有6項研究[11，13，19-22]報告了臨床療效總有效率，共502例患者，試驗組251例，對照組251例，異質性檢驗結果：P=0.86，I2=0%，表明各研究間存在同質性，故用固定效應模型，結果顯示(見圖7)：RR=1.23，95%CI[1.13，1.33]，Z=4.99，P<0.01，說明試驗組臨床總有效率明顯優于對照組，差異有統計學意義。

圖7 2組臨床總有效率比較

2.3.5 BMI 驗組和對照組的BMI指標的對比有5項研究[14，15，20-22]報告了，現選取BMI治療前后的差值這一指標進行Meta分析，一共462例患者，試驗組231例，對照組231，異質性檢驗結果：P<0.00001，I2=87%，表明各研究間存在較大的異質性，由于各研究間具有臨床同質性，故用隨機效應模型，結果顯示(見圖8)：MD=-1.51， 95%CI[-2.83，-0.20]，Z=2.25，P=0.02，差異有統計學意義，說明試驗組降低BMI水平的效果明顯優于對照組。

圖8 2組BMI療效比較

2.4 發表評估偏倚 以2組的空腹血糖MD作漏斗圖，圖形均集中在漏斗圖內，但顯示稍欠對稱，不排除發表偏倚。見圖9。

圖9 2組FBG漏斗圖

2.5 有效率TSA分析 對報道有效率的8個研究進行TSA探索分析。本研究設置Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，統計學效能為80%，相對危險降低度(relative risk reduction，RRR)為20%，對照組相對事件發生率依據Meta分析數據定義為74.5%，以樣本量為期望信息值(RIS)。發現累計的Z值在納入第2項[13]研究后同時穿過了傳統界值和TSA界值，從而提早得到了陽性結論。且在納入第4項研究時[20]樣本量達到了RIS(n=313)，見圖9。繼續進行懲罰統計量分析，發現懲罰統計后的Z值(綠色曲線)超過了傳統界值Z=1.96，也進一步肯定了大柴胡湯加減2型糖尿病患者的臨床療效，見圖10。與上述Meta分析結果一致。因此可認為，大柴胡湯加減治療2型糖尿病患者的臨床療效優于對照組，結論可靠。

圖10 臨床有效率TSA分析

3 結論

消渴首見于《素問·奇病論》：“此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴?！薄秲冉洝氛J為引起消渴的主要病因是臟腑先天嬌弱、飲食失于節制、情志失于調暢，而最主要的病機是內有積熱。張仲景在所著的《金匱要略》中設“消渴”專篇，提出白虎加人參湯證、腎氣丸證和文蛤散證。然而臨床治療中糖尿病的表現千差萬別，復雜多變，張仲景治療消渴病的靈魂在于辨證施治。仝小林教授也曾指出90年代后期人民生活水平得到了巨大改善，肥胖人群增加顯著，大多數糖尿病患者反而以肥胖為特征，主要病機為中滿內熱或脾虛胃熱[23]。仝小林教授曾運用大柴胡湯加減治以解郁清熱治療肥胖2型糖尿病，逐步將患者的血糖水平調控至正常范圍，體重明顯下降[24]。

大柴胡湯出自中醫經典著作《傷寒雜病論》，藥物組成分別是柴胡、黃芩、芍藥、半夏、大黃、枳實、生姜、大棗，原方具和解少陽、通下熱結之效，適用于少陽邪熱傳入陽明，化燥成實之證。重用柴胡為君藥，與芍藥配伍一收一散，疏解少陽邪氣；黃芩與柴胡配伍和解清熱；大黃、枳實通腑泄熱；半夏配生姜辛開散結、和胃降逆，并有防苦寒傷胃之用?，F代實驗研究表明，大柴胡湯可以調節2型糖尿病模型大鼠的糖脂代謝，改善胰島素抵抗，增強胰島素敏感性，從而對保護胰島β細胞起到作用[25-26]。其中柴胡具有對抗炎癥、消除內熱、降低血脂、保肝等作用[27]；半夏同樣具有抗炎、調節血脂等作用[28]；白芍具有抗炎、提高胰島素敏感性等作用[29-30]；枳實具有降血糖、抗炎、促進脂質代謝等作用[31]；大黃素具有能夠提高脂肪細胞的胰島素敏感性，增進細胞攝取葡萄糖的功能，進而發揮降糖的作用[32]。

本次研究運用Meta分析，對檢索納入的12項RCTs結果進行合并分析，研究結果表明，大柴胡湯加減治療2型糖尿病臨床療效總有效率優于西藥常規療法，在改善FPG、2hPG、HbAlc、BMI等指標方面大柴胡湯加減治療療效優于西藥常規療法。但本研究也存在如下局限性，第一，所納入的臨床試驗未說明盲法及分配隱藏方案，總體質量較低、樣本量較小。第二，所有研究在安全性方面均未提及藥物的不良反應，也未提及隨訪情況。第三，本次系統評價的結果顯示，結局指標中除FPG和臨床總有效率外，2hPG、HbAlc、BMI均存在異質性，考慮干預措施不完全一致是造成異質性的原因之一，但因為納入的文獻較少，無法將常規降糖西藥進行分類比較。上述因素均會導致出現偏倚的可能，一定意義上會影響研究結論的客觀性、準確性。

綜上所述，服用大柴胡湯加減在改善2型糖尿病患者血糖水平和臨床癥狀方面是有一定療效的。但本系統評價仍存在諸多局限性，高質量的大樣本、多中心、前瞻性、雙盲等嚴格設計的RCT在今后仍有必要開展，來驗證其療效與安全性，為大柴胡湯加減治療2型糖尿病提供循證醫學證據。