基于彌散張量成像主觀認知下降患者腦效應機制研究進展

王 豐，李 莎，胡賽琴，林 楠，李曉陵，呂 靜，張 儀，王 鵬

(1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040)

主觀認知下降(Subjective cognitive decline,SCD)是指持續性地自我感覺記憶力下降以及其他進行性認知水平較前有所下降，但客觀神經心理檢測仍在正常范圍內的一種由正常老化向癡呆過渡的病理狀態[1],日益被認為是發展為阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的高風險因素。盡管目前AD無法治愈，但將SCD作為潛在的前驅癥狀可作為早期檢測神經退行性疾病的第一步，能幫助人們提前計劃未來，減緩SCD發展為輕度認知障礙(Mild cognitive impairment，MCI)和(或)AD的進程[2]。此進程可由磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)技術所觀察到，據有關研究發現白質的損傷和認知相關[3]，且白質病變可能早于灰質[4]，SCD中相對較低的白質完整性可能是未來認知能力下降風險的早期有用生物標志物，彌散張量成像(Diffusion tensor imaging,DTI)能夠有效地觀察和追蹤腦白質纖維束的形狀和病變，早期識別SCD和監測SCD向MCI及AD轉化的病情進展，及早地采取干預措施，具有作為檢測未來認知能力下降的生物標志物的潛力。

1 SCD

SCD這一觀念于1982年由Reisberg等[5]首先提出，這種病理狀態需排除其他因素的影響，如感染中毒等急性事件、焦慮抑郁等負面情緒、系統性疾病以及神經系統疾病等[6]，越來越多的研究數據表明SCD與AD關系密切[7]，根據流行病學的研究，SCD患者的癡呆轉化率為2.33%，一些隨訪4年以上的研究發現SCD患者中有14.1%進展為癡呆，從SCD到MCI或AD的年轉化率分別約為6.6%和2.3%[8]，且在未來某個階段轉換成MCI或癡呆的風險會比認知無損害的人群增加2～3倍[9]，屬于AD臨床前的階段[1]，其特征主要為：①無AD臨床癥狀；②有淀粉樣物質的沉積，可在腦組織中檢測到β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,aβ)、總tau蛋白(Total tau protein,T-tau)、去磷酸化tau蛋白(Phosphorylated tau protein,P-tau)等物質的沉積[10-11]；③存在神經變性，如神經的脫髓鞘改變、神經膠質細胞增生、神經元壞死等，功能性磁共振檢查顳葉代謝減低，顳葉、頂葉腦血流灌注減少[12]，結構磁共振檢查表現皮質變薄、海馬萎縮等[13]；④具有主觀感覺到的記憶功能進行性下降[1]。

近些年來，SCD根據不同的納入標準曾使用多種概念術語，包括主觀認知主訴、主觀記憶主訴、主觀記憶障礙、主觀認知障礙、主觀記憶衰退等[14-16]， 2014年主觀認知衰退倡議(SCD-I)將多個描述統一為一個標準的術語 SCD[1]。

2 DTI

DTI是以水分子呈正態分布擴散為前提，是彌散加權成像(Diffusion weighted imaging,DWI)技術基礎上的發展和延伸，可三維立體地觀察神經纖維束的走行方向及其形狀的改變，且是當前非侵入性地有效觀察和追蹤腦白質纖維束的唯一檢查方法[17]。主要的測量指標[18]為：①各向異性程度：主要反映了水分子在空間上的位移程度，與組織的方向相關，主要的定量分析參數有：相對各向異性指數(Relative anisotropy,RA)、部分各向異性分數(Fractional anisotropy,FA)、各向異性模型(Mode of anisotropy,MO)以及容積比指數(Volume ratio,VR)等；②平均彌散率(Meandiffusivity,MD)：主要反映彌散的大小，分子整體的彌散水平和彌散所受阻力的情況；③彌散的主要方向：主要反映組織結構的空間方向，是由彌散張量橢圓球主軸方向決定的，主要參數是徑向擴散系數(Radial diffusivity,RD)和軸向擴散系數(Anxial diffusivity,AXD)。其中FA及MD主要能夠反應腦白質微觀結構的完整性[19]，AD和RD則主要用于評估軸索和髓鞘的損傷的程度[20]。

DTI的主要圖像分析方法是：①繪制感興趣的區域(Region of interest,ROI)，是手動繪制腦白質區域；②纖維束示蹤空間統計分析方法(Tract base spatial statistics,TBSS)，其目的是為了提高組間比較的精準度，先提取標準空間下FA圖像的白質纖維骨架，再將FA數據投射到對應的骨架上來顯示異常部位,無需平滑處理；③基于體素分析方法(Voxel based analysis,VBA),是以全腦作為一個整體為前提，分析DTI圖像的各個區域來評價水分子彌散的差異性，并對其存在統計學意義的腦區進行計算和分析。

3 DTI在SCD患者的研究

近年來，多項研究表明AD患者、MCI患者及SCD患者均出現多個部位的大腦白質異常信號[21]，表明大腦白質變化與認知功能密切相關[22]，在預測認知功能減退時，DTI 參數比腦脊液生物標志物更能預測疾病進展[23]，與水抑制序列(FLAIR)相比，DTI 測量可能對細微的白質損傷更敏感[24]。DTI有可能成為檢測阿爾茨海默綜合癥的有效監測手段。

3.1 基于腦網絡與全腦功能連接對SCD 患者的研究 Yan等[25]表明在外圍區SCD、MCI和AD均出現腦組織的破壞和結構連通性降低，這與Shu等[26]關于SCD 患者的中心區域和非中心區域的研究類似，得出SCD患者的整體效率和局部效率均下跌，這種本地聯系和富人俱樂部系數的減弱與SCD患者的記憶力受損相關。與健康對照組相比，López-Sanz等[27]發現SCD組和MCI組表現出類似的連接改變，前部網絡同步，而后部網絡則以功能連接(Functional connectivity,FC)減少為主，SCD患者在外側頂葉、內側顳葉、枕部區域后側斷開，首次提出alpha波段全腦的FC損傷與主觀認知功能惡化有關。Wang等[28]則基于確定性纖維束成像發現SCD患者在楔前葉和殼核這兩個中樞有顯著相關性，FA降低介于遺忘性輕度認知障礙(Amnestic mild cognition impairment,AMCI)和正常對照組(Normal control group,NC)之間。Yasuno等[29]利用DTI檢查了大腦白質網絡連接發現有主觀認知障礙的個體壓后皮質和前內側皮質結構之間的功能連接性降低。以上研究均表明SCD患者的認知下降與腦網絡及功能連接減退相關。大腦結構連接組的拓撲測量是AD早期階段的敏感指標，這將成為SCD潛在的影像學標志物。

3.2 基于VBA和TBSS的研究 大量研究人員基于VBA和TBSS的研究得出SCD患者白質廣泛受損，主要參數FA、AXD下降，MD、RD、MO上升。Ohlhauser等[30]基于TBSS 方法研究表明，SCD患者的白質廣泛受損，表現為雙側皮質脊髓束、上下縱束、額枕束、胼胝體、大鉗和小鉗、海馬、丘腦前輻射和小腦等區域的FA彌漫性減少，雙側皮質脊髓束、上下縱束、丘腦前輻射和胼胝體等區域的MD彌漫性升高，推測較低的 FA和較高的MD與SCD患者的低執行能力相關。Li等[31]研究表明SCD患者與AMCI和AD患者的白質束受損相比，區域大致相同且均表現為FA降低和MD、AXD和RD增加，而相對于NC組，SCD、AMCI、AD組的平均FA值均降低，SCD組的平均FA值比AD組相對高，這表明較低的FA和較高的MD、RD和AXD與較差的認知表現相關，脫髓鞘可能是SCD的白質完整性下降的主要因素，但需進一步的驗證，根據SCD患者大腦中局部白質束AXD增加，推測軸突損傷在SCD的形成中可能起次要作用。Brueggen等[32]基于VBA分析觀察到SCD 患者的MO和FA在前部和后部白質區域(丘腦前輻射、上下縱束、胼胝體壓部和扣帶回)降低，在上下縱束、扣帶回和丘腦前輻射MD較高，而AD和MCI組在包括胼胝體和顳葉腦區在內的廣泛區域也具有較高的MD和較低的FA和MO。DTI揭示了SCD患者出現了細微的白質改變，這種改變介于MCI 和正常健康人對照組之間，這可能有助于檢測臨床研究中AD風險增加的個體。Dong等[33]基于VBA分析結果顯示SCD患者在顳葉、輔助運動區、角回、舌回、梭狀回和部分眶額葉代謝減退，但在部分枕葉和額葉則呈現出亢進。Fan等[34]利用VBA、ROI得出SCD雙側鉤狀束的平均FA降低，內側顳葉皮質區域顯示出顯著的皮質相對萎縮，研究結果表明內嗅和周圍皮質以及鉤狀束與內容豐富和上下文豐富的記憶密切相關，SCD階段的特定記憶內容的上下文關聯記憶和相關的記憶結構是非常脆弱的。

大多數學者的研究表明白質MD的升高與認知能力的下降密切相關，但也有學者研究與此不同，Van Norden等[35]的研究表明白質病變(White matter lesions,WML)中的MD與記憶域和流暢性中的任何一個都沒有顯著相關性，但是WML中的FA與概念轉移和注意力相關，WML和正常出現的白質的微觀結構完整性均與整體認知功能、記憶和執行功能相關。

4 結 語

雖然DTI技術發展迅速，但當前DTI序列的分辨率低于傳統同類技術，相對不足，圖像容易失真，且具有對運動的特殊敏感性，掃描可能出現偽影而影響結果的準確性，解釋圖像時也須更加謹慎[36]。Lee等[37]的研究表明，使用 DTI掃描來推斷白質損傷需要更復雜。關鍵原因是DTI 測量在很大程度上取決于白質的潛在結構組織，低FA值可能代表白質的局部軸突纖維取向、白質損傷或兩者的組合。白質體素在隨訪中逐漸轉化成白質高信號(White matter hyperintensity,WMH)的風險隨著基線白質完整性的持續降低而不斷增加[38]。Debette等[39]的研究表明，WMH的縱向差異與血管危險因素及認知能力的下降有關。白質損傷過程是隨時間連續的[38]。WMH對應的組織損傷，主要包括梗塞、神經膠質增生和稀疏、髓鞘丟失、小膠質細胞浸潤、炎癥和淀粉樣血管病等，可能導致認知功能相關的皮質和皮質下結構的斷開，研究表明來自DTI的FA和其他白質完整性定量測量的減少和腦血管疾病相關[40-41]。隨著年齡的增長，白質相關性近乎呈線性下降，環境變化也會影響FA值水平，但受遺傳因素的影響較小[42]。WMH可能被輕微受損組織的半影包圍，可能僅代表更廣泛和更微妙的白質損傷的焦點峰值[43]。而且DTI的研究對象也存在異質性，正常老年人隨著年齡的增長也可出現白質改變及脫髓鞘改變。

另外，雖然SCD在AD進展中的作用越來越得到重視，但是還有很多方面需要得到完善：①建立健全SCD的診斷標準；②研發覆蓋多種人口，不同認知水平的評估量表；③SCD進展成AD的危險因素及采取有效干預手段；④進行大樣本、多中心、長期隨訪的樣本研究。

SCD和MCI均為AD前臨床階段，但是由于SCD癥狀較輕，SCD的特征性很差，這種微妙的認知下降在標準化認知測試中很難檢測到，人們通常忽略，又因為MRI檢查費用昂貴，腦脊液穿刺檢查有創，早期患者不知自身認知狀態改變的嚴重性，主動求醫及愿意耗費金錢和精力予以干預的患者極其少，且SCD的診斷不具備特異性，對于其概念、診斷標準以及研究手段均無統一標準，難以早期診斷及干預，其臨床相關性經常受到質疑，因此樣本量少，難以進行廣泛性研究，缺乏長時間大樣本研究，又因以記憶力持續進行性下降為主要癥狀的SCD患者是轉化成MCI及AD的極高危人群，但是由于SCD早期診斷極其困難及患者自我感知疾病的能力不強及求醫欲望不強，導致疾病惡化，難以干預，因此，需要加大研究，不斷提高對SCD的早期診斷能力，預判轉化為MCI和AD的概率，早發現、早干預，延緩患者的病情進展速度，從而提高患者的生存質量。需要不斷加強神經影像學的研究，進一步闡明SCD的特征性診斷標準。