先天性心臟病胎兒腦發育超聲研究

張恒靜，栗河舟，王銘，吳娟，王新霞，高靜，要迎春，姜竹，李丹娜

（鄭州大學第三附屬醫院超聲科，河南 鄭州 450052）

先天性心臟病（Congenital heart disease，CHD）是最常見的先天性畸形之一，每1 000 例活產嬰兒中約有6 例存在中度至重度的缺陷[1]。近些年有研究表明CHD 與產后腦損傷及神經發育遲緩（Neurodevelopmental delay，NDD）相關[2]。以往認為CHD兒童的NDD 源于圍手術期腦損傷[3-5]，然而隨著手術技術的提高，術中腦損傷的發生率已大大降低。越來越多的研究證據表明NDD 在胎兒期及術前即存在[6-7]，并且對患兒遠期神經發育結局的影響更為顯著。目前國內外學者對于胎兒神經系統發育情況的評估大都依靠胎兒顱腦三維重建[8-11]。但隨著孕周的增加，顱骨骨化程度增加，顱骨偽影加重，此時三維容積成像測量胎兒腦容積便有一定的局限性。本研究通過比較CHD 胎兒與正常胎兒間顱腦二維參數差異，以評估CHD 胎兒顱腦發育情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2021 年11 月—2022 年4 月我院經產前超聲診斷CHD 胎兒101例，其中7 例合并有不同程度的心臟外畸形，最終納入94 例CHD 胎兒作為病例組，均由兩位有豐富胎兒心臟疾病診斷經驗的醫生診斷；病例組母親年齡（29.8±5.5）歲，產前超聲診斷胎兒CHD 胎齡為（24.7±2.6）周。94 例病例組中左心發育不良綜合征（Hypoplastic left heart syndrome，HLHS）1例，主動脈縮窄（Coarctation of the aorta，CoA）14例，主動脈弓離斷（Interrupted aortic arch，IAA）4例，右心發育不良綜合征（Hypoplastic right heart syndrome，HRHS）2例，肺動脈狹窄（Pulmonary stenosis，PS）7例，肺動脈閉鎖（Pulmonary atresia，PA）5例，法洛四聯癥（Tetralogy of Fallot，TOF）21例，大動脈轉位（Transposition of the great arteries，TGA）11例，單心室（Single ventricle，SV）7例，右室雙出口（Double outlet of right ventricle，DORV）3例，完全性房室間隔缺損（Complete atrioventricular septal defect，CAVSD）8例，單純室間隔缺損（DVSD/DAO＞1/2）（Ventricular septal defect，VSD）11 例。另外選取146 例正常胎兒作為對照組，母親年齡（30.1±4.0）歲，平均胎齡（25.1±4.0）周。病例組與對照組胎兒母親年齡、平均胎齡分別比較，差異均無統計學意義。本研究所有孕婦均簽署書面知情同意書，并且經鄭州大學第三附屬醫院醫學倫理委員會的批準。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標準

本研究病例組納入標準：單胎妊娠；產前均由兩位有豐富胎兒心臟疾病診斷經驗的醫生診斷為CHD 并明確CHD 類型，如果診斷結果不一致，則請高級職稱醫師共同分析做出診斷。排除標準：雙胎或多胎妊娠；存在心外其它畸形；心臟非器質性病變如心律失常；存在宮內缺氧條件如羊水少、胎盤功能不全；疑似或確診生長受限；孕婦患有高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、心血管疾病及肝腎等慢性疾病。正常組胎兒納入標準：單胎妊娠，為正常妊娠結局和新生兒結局。排除標準：存在心臟和心外畸形；存在宮內缺氧條件如羊水少、胎盤功能不全；孕婦患有高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、心血管疾病及肝腎等慢性疾病。

1.2.2 設備及參數測量

產前胎兒超聲心動圖檢查及參數測量均應用Samsung W10、Samsung WS80A 彩色多普勒超聲診斷儀，CA3-10A、CV1-8A、CA2-9A、CA1-7A 探頭，探頭頻率分別為：3～10 MHz、1～8 MHz、2～9 MHz、1～7 MHz。

二維參數包括額葉前后徑（FAPD）、枕額徑（OFD）、小腦橫徑、雙頂徑（BPD）、頭圍（HC）。測量方法如下：①在丘腦水平橫切面（圖1）：清晰顯示腦中線、透明隔腔及兩側對稱丘腦，顱骨光環連續呈橢圓形且左右對稱。垂直于腦中線從近場顱骨外側緣到遠場顱骨內側緣測量BPD；HC 的測量要求完整包括顱骨光環的外側緣。②在小腦水平橫切面（圖2）：清晰顯示左右對稱的小腦半球以及前方的透明隔腔。垂直于腦中線取小腦的最大橫徑即從外緣到外緣測量小腦。③在胎兒側腦室水平橫切面（圖3）：清晰顯示前方透明隔腔、兩側對稱的丘腦及側腦室前角和后角；FAPD 為額骨內緣到透明隔腔后緣的距離；OFD 為額骨內緣到枕骨內緣的距離。由兩位醫師對以上所有參數進行手動測量，其中一位醫師間隔1 周后對留存圖像進行上述參數的再次測量，均測量3 次取平均值。④計算FAPD 與OFD 比值：即FAPD/OFD。

圖1 胎兒丘腦水平橫切面。T：丘腦，CSP：透明隔腔，Flax：大腦鐮。圖2 胎兒小腦水平橫切面。 圖3 胎兒側腦室水平橫切面。LV：側腦室后角，D1：枕額徑，D2：額葉前后徑。Figure 1.Horizontal cross section of fetal thalamus.T: thalamus.CSP: cavum septum pellucidum.Flax: falx.Figure 2.Horizontal cross section of fetal cerebellum.Figure 3.Horizontal cross section of fetal lateral ventricle.LV: posterior horn of lateral ventricle.D1: occipitofrontal diameter.D2: frontal lobe antero-posterior diameter.

1.3 統計學方法

本研究數據均采用SPSS 25.0 統計軟件進行統計學分析。所有計量資料以中位數（四分位數間距）[M（QR）]表示。采用Pearson 相關分析法分析正常胎兒FAPD、FAPD/OFD、小腦橫徑與孕周及HC 的相關性，采用Mann-Whitney U 檢驗比較病例組與正常對照組胎兒FAPD/OFD 及二維參數之間的差異。P<0.05 認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 正常對照組胎兒FAPD、FAPD/OFD 及小腦橫徑與孕周和HC 的相關性

正常對照組胎兒FAPD、小腦橫徑與孕周呈高度正相關（r=0.906、0.953，P＜0.001），對正常對照組胎兒FAPD、小腦橫徑與孕周進行多種曲線擬合，均以二次回歸方程的決定系數最高，二次回歸方程為：FAPD：Y=-25.62+3.38×孕周-0.05×孕周2，小腦橫徑：Y=26.00-1.49×孕周+0.06×孕周2。正常對照組胎兒FAPD、小腦橫徑與HC 同樣具有高度正相關性（r=0.900、0.939，P＜0.001）（圖4，5）。FAPD/OFD 與孕周及HC 中度相關（r=0.525、0.586，P＜0.001）。FAPD/OFD 與孕周的回歸方程為Y=0.20+0.02×孕周-0.000 4×孕周2。

圖5 分別為正常對照組胎兒小腦橫徑與孕周、HC 相關性。Figure 5.The correlation between fetal cerebellar transverse diameter and gestational age and HC in the normal control group.

2.2 病例組與正常對照組胎兒各項二維參數、FAPD/OFD 比較

病例組FAPD、FAPD/OFD、HC 均較正常對照組胎兒減小，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。病例組與正常對照組胎兒BPD、小腦橫徑間差異無統計學意義（表1）。正常對照組胎兒及病例組胎兒FAPD均隨孕周增加而增大，但病例組胎兒FAPD 較正常對照組胎兒FAPD 小。

表1 正常對照組胎兒與CHD 組胎兒顱腦二維參數比較[M（QR）]

3 討論

人類大腦和心臟的發育在許多層面上存在有一定的交叉，在胚胎發育過程中涉及許多相同基因的參與，如祖細胞增殖、Notch、纖維細胞生長因子-8等。在孕晚期，大腦生長速度顯著增加，神經突觸的形成和連接的建立導致腦新陳代謝增加，這一正常發育模式依賴于心臟提供充足氧氣和營養物質。正常胎兒腦血流量幾乎占到心輸出量的25%，大腦耗氧量約占胎兒總耗氧量的50%，而CHD 胎兒循環模式的改變一定程度上會影響胎兒腦血流灌注，從而導致腦發育受損[11-12]。

CHD 胎兒出生時的腦發育異常，可以通過孕中期顱腦超聲生物測量和顱腦多普勒測值進行預測[13]。無論CHD 的類型如何，從孕中期開始，CHD 胎兒的各項顱腦生物測量參數都較小[14]，Mebius等[15]研究表明CHD 胎兒雖然在整個妊娠期間生物測量參數變化趨勢顯著，但這些測值都在正常范圍內，與本研究HC 參數變化結果一致。但本研究中CHD 胎兒組BPD、小腦橫徑與正常胎兒相比差異無統計學意義，可能原因是本研究納入CHD 胎兒樣本量少且BPD很大程度上會受到胎兒頭型變化的影響。有研究通過對CHD 胎兒大腦前動脈、大腦中動脈和大腦后動脈血流變化的監測發現在CHD 胎兒中腦保護效應存在一定的區域性差異，此種腦保護效應有利于CHD 胎兒額葉的發育，大多數CHD 胎兒大腦前動脈區域的腦血流灌注量增加[16]，但較正常胎兒仍舊減少。另外在CHD 新生兒中，大腦發育和成熟延遲在額葉皮質[17-18]表現更加明顯，在胎兒[6，10，19]中也存在這種現象，研究表明CHD 中HLHS 和左側梗阻性病變（LSOLs）大腦后動脈搏動指數（PCA-PI）降低[16]，由于小腦血供來源于大腦后動脈及本研究納入CHD 種類繁多，上述兩種類型CHD 樣本量少，所以本研究CHD 胎兒小腦橫徑較正常對照組胎兒差異不明顯，但額葉前后徑較正常對照組胎兒差異顯著。

為了定量評估CHD 胎兒額葉生長發育情況，本研究通過在二維圖像上測量FAPD 代表胎兒額葉的最大橫截面及額葉和大腦其余部分之間的邊界取代額葉三維容積成像。用FAPD/OFD 比率評估胎兒大腦額葉部分的生長與整個大腦的生長之間的關系。同時此比值可以降低胎兒FAPD 受頭型變化的影響，之所以決定在OFD 上降低這種影響，是因為OFD 包含了大腦的三個部分即額葉、頂葉和枕葉，可以對大腦的額葉部分進行很好地劃分。本研究證實CHD 胎兒較正常胎兒FAPD 小、FAPD/OFD 比率顯著降低，這與國內學者李慕子等[20]研究發現CHD胎兒額葉容積明顯小于正常胎兒相一致，說明使用這種二維徑線測量方法也可以證明CHD 胎兒額葉發育存在一定改變，且CHD 胎兒血流動力學改變造成的影響在妊娠中期就已經存在，一定程度上影響了胎兒顱腦額葉區域的生長。本研究還發現FAPD、FAPD/OFD 的比值作為一種簡單、可實施、重復性高的超聲測量指標，可以在CHD 胎兒中有效地識別出神經發育遲緩的高危人群，有利于指導產前咨詢及為臨床醫生進行產后管理和早期神經干預提供依據。

這項研究的優勢在于測量方法簡單，耗時短且可以較容易地存儲圖像，且觀察者內及觀察者間檢驗均顯示了較高的可信度，具有良好的可行性及可重復性。本研究也存在有一定的局限性：①本研究總體樣本量相對較少，納入CHD 類型繁多，每一種類型的CHD 病例數量少，這使得無法對病例組中某一類型CHD 進行詳細分析，只對CHD 胎兒與正常胎兒的額葉發育進行對比分析。②由于納入CHD 類型多復雜且嚴重，孕婦大多選擇終止妊娠，無法對這部分胎兒的顱腦進行連續的測量評估，所以不同孕周胎兒所獲得的數據為橫斷面數據。③國內外應用此種二維徑線測量方法評估胎兒顱腦額葉生長發育情況研究甚少，仍需要大樣本數據研究證實此種測量方法的準確性及可靠性。

綜上所述，FAPD 測值及FAPD/OFD 比率作為評估CHD 胎兒顱腦額葉生長發育情況的指標簡便可行，可操作性強，但后續仍需要行更大樣本量及對不同CHD 類型間可能存在的差異進一步研究。