唑吡坦對冠心病穩定型心絞痛合并失眠的中青年患者療效及細胞因子的影響

王喜紅，趙平，郭樹領*，趙海港

河南科技大學附屬許昌市中心醫院，1心血管一病區，2神經內科，許昌 461000

穩定型心絞痛多由情緒激動或體力勞動誘發，是一類以胸痛持續發作數分鐘及以上、于靜息后逐漸緩解為主要臨床表現，發作性質、頻度、程度在數周內無明顯變化的常見冠心病［1］。失眠是一種經常性的睡眠不足、入睡困難、易驚醒且難再入睡甚至徹夜不眠的疾病，好發于抑郁癥、焦慮癥等精神相關性疾病患者和伴呼吸困難、疼痛等癥狀或體征的患者［2］。有研究顯示［3］，冠心病患者由于心肌缺血缺氧而易導致心前區疼痛、憋悶、不適等癥狀，且這些癥狀在夜間出現更為頻繁，嚴重影響患者睡眠質量，進而導致冠心病患者常合并失眠癥狀。隨著生活方式、社會節奏的改變，中青年人群中穩定型心絞痛合并失眠的發病率也顯著上升。針對冠心病穩定型心絞痛合并失眠的中青年患者，臨床多應用苯二氮類藥物改善失眠癥狀，但易產生“宿醉”、停藥后反跳性失眠、依賴性等不良反應，故尋求有效、安全的藥物十分重要［4］。唑吡坦是一種咪唑吡啶類新型鎮靜催眠藥物，可激活部分γ氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體、抑制神經興奮性從而達到鎮靜催眠效果［5］。目前有關穩定型心絞痛伴失眠治療的研究多集中于老年患者，對中青年患者的治療鮮有研究［6］。本研究探討了唑吡坦治療冠心病穩定型心絞痛合并失眠的中青年患者的療效及其對相關細胞因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月～2020年9月期間本院收治的93例冠心病穩定型心絞痛合并失眠的中青年患者為研究對象。采用隨機數字表法分為對照組（n=46）與觀察組（n=47）。對照組：女性10例，男性36例；病程7個月～1.5年，平均病程（0.82±0.43）年；年齡32～57歲，平均年齡（42.73±7.01）歲。觀察組：女性9例，男性38例；病程6個月～1.5年，平均病程（0.79±0.38）年；年齡33～58歲，平均年齡（42.94±7.37）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會審批通過（倫理批號：20190320）。

納入標準：①有明顯的T波倒置或運動心電圖中出現2個以上相鄰導聯ST段壓低大于0.1mV等穩定型心絞痛典型癥狀，符合《穩定性冠心病診斷與治療指南》［7］者。②自述失眠≥1個月、每周失眠頻次>3次者。③有明確的心肌梗死既往史或接受過搭橋和冠脈介入治療者。④簽署知情同意書者。排除標準：①近3個月內出現感染、外傷及有手術史者。②患心臟瓣膜疾病、急性心肌梗死及不穩定型心絞痛者。③有相關藥物禁忌者。④環境、飲酒所致失眠者。

1.2 治療方法

所有受試者均自研究開始前7天接受抗組胺藥物和鎮靜催眠藥物脫敏治療，在適當運動及低鹽飲食基礎上，對照組行常規治療，給予鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20000292，規格5mg）5mg/次，qd；酒石酸美托洛爾片（石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字H20065355，規格25mg）12.5mg/次，bid；單硝酸異山梨酯片（三才石岐制藥股份有限公司，國藥準字H10940205，規格10mg）20mg/次，bid；阿托伐他汀鈣片［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20193143，規格以C33H35FN2O5計10mg］20mg/次，每晚口服1次；鹽酸曲美他嗪片［遠大醫藥（中國）有限公司，國藥準字H20083806，規格20mg］20mg/次，tid；阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078，規格100mg）100mg/次，qd。觀察組在對照組治療基礎上加用酒石酸唑吡坦片［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20044989，規格10mg］10mg/次，睡前口服1次。兩組均連續治療4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

以睡眠率為標準對失眠療效進行評估，睡眠率=睡眠實際時長/上床到起床總時長×100%［8］。其中，顯效：睡眠率>65%；有效：55%≤睡眠率≤65%；無效：睡眠率<55%。遵循《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》［9］評估心絞痛療效，顯效：患者心絞痛不發作或發作頻次下降80%以上，心電圖恢復正常或基本正常；有效：ST段未恢復至正常，但回升>0.05mV，發作頻次降低50%～80%；無效：心電圖檢查無改善或心絞痛發作頻次下降<50%或無下降。治療總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.3.2 睡眠質量

分別于治療前、治療4周后，采用匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）量表評價兩組睡眠質量。該量表包含睡眠障礙、睡眠時間、入睡時間、催眠藥物、睡眠效率、睡眠質量及日間功能障礙共計7因子，18個條目，總計21分。分數越高，睡眠質量越差。

1.3.3 細胞因子水平

分別于治療前、治療4周后，采用化學發光法檢測脂蛋白相關磷脂酶A2 （lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、心型脂肪酸結合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）水平；采用免疫比濁法測定C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平；采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定降鈣素基因相關肽（calcitonin generelated peptide，CGRP）和內皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平。其中，CRP檢測試劑盒購自山東博科生物產業有限公司（型號：31131ETAC）；CGRP試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司（型號：XYEA876Hu）；ET-1試劑盒購自上海莼試生物技術有限公司（型號：CS-H97408）。

1.3.4 不良反應發生情況

觀察并記錄兩組發生乏力、惡心和頭疼的情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組心絞痛治療總有效率（91.49%）高于對照組（71.74%，χ2=6.0704，P<0.05），且失眠治療總有效率（91.49%）也高于對照組（69.57%，χ2=7.1590，P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n（%）

2.2 睡眠質量

觀察組睡眠效率、睡眠時間、入睡時間、睡眠質量、日間功能障礙、催眠藥物、睡眠障礙各項目得分及總分均低于對照組（P<0.05），詳見表2。

表2 兩組睡眠質量比較 ±s，分

表2 兩組睡眠質量比較 ±s，分

與同組治療前比較，a：P<0.05。下同

觀察組（n=4 7） 對照組（n=4 6）治療前 治療4周后 治療前 治療4周后睡眠效率 1.9 1±1.0 8 1.0 4±0.6 9 a 1.8 7±1.1 1 1.8 7±0.9 3睡眠時間 2.1 3±1.3 5 1.0 2±0.5 7 a 2.2 8±1.2 4 1.9 6±0.4 2睡眠質量 2.3 0±0.8 8 1.6 6±0.7 3 a 2.2 6±0.9 1 2.0 9±0.6 9入睡時間 2.5 3±0.9 7 1.7 7±0.6 3 a 2.5 0±0.9 6 2.3 5±0.7 1日間功能障礙 2.1 5±0.5 5 0.9 8±0.4 9 a 2.1 1±0.5 7 2.0 2±0.4 5促睡眠藥物 1.2 3±0.7 6 0.8 7±0.5 4 a 1.1 9±0.7 2 1.0 9±0.4 6睡眠障礙 1.8 9±0.8 4 0.9 6±0.5 1 a 1.8 5±0.9 2 1.6 3±0.6 1總分 1 4.1 5±2.6 5 8.3 0±1.6 5 a 1 4.0 7±2.1 6 1 3.0 0±1.6 5 a項目

2.3 細胞因子水平

治療4周后，觀察組Lp-PLA2、H-FABP、CRP及ET-1水平均低于對照組，CGRP水平高于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組細胞因子指標比較 ±s

表3 兩組細胞因子指標比較 ±s

觀察組（n=4 7） 對照組（n=4 6）治療前 治療4周后 治療前 治療4周后L p-P L A 2（n g/m l） 1 9 3.3 5±7 1.8 7 1 5 5.4 1±6 0.7 3 a 1 9 2.8 4±7 2.2 6 1 8 5.2 9±4 0.4 7 a H-F A B P（μ g/L） 4.4 7±1.3 1 2.3 1±1.0 1 a 4.4 4±1.2 8 4.3 5±1.1 3 a C R P（m g/L） 1 3.3 6±2.3 1 8.4 8±1.6 3 a 1 3.2 7±2.2 2 1 2.7 8±2.0 6 a C G R P（n g/L） 2 6.1 9±8.0 3 4 5.1 4±9.9 7 a 2 5.6 2±8.4 8 3 8.2 3±9.1 9 a E T-1（n g/L） 8 8.2 3±1 0.5 1 4 5.0 3±7.0 1 a 8 7.5 8±1 1.1 7 6 6.5 0±7.5 9 a項目

2.4 不良反應發生情況

治療期間，觀察組出現頭暈（1例，2.13%）、惡心（1例，2.13%）、乏力（1例，2.13%）及腹脹（1例，2.13%）等不良反應；對照組出現腹脹（1例，2.17%）、惡心（1例，2.17%）和心悸（1例，2.17%）等不良反應。兩組不良反應發生率比較無統計學差異（P>0.05），且經相應對癥干預后均緩解，無需停藥處理。

3 討論

穩定型心絞痛主要與冠脈畸形、主動脈瓣嚴重關閉不全、狹窄或冠脈粥樣硬化等因素有關。患者在情緒激動、受寒或勞累時會由于冠脈血流供應不足而導致心肌缺血、缺氧，出現持續3～5min甚至十幾分鐘的胸骨后緊縮感或壓榨性疼痛癥狀，部分患者可出現瀕死感，若治療不及時可轉變為急性冠脈綜合征，甚至誘發急性心肌梗死等不良心血管事件，危及生命，故尋求高效、安全的臨床治療方案具有重要意義［10-11］。臨床上失眠癥亦較為多見［12］，失眠大多由環境、焦慮、壓力及無規律睡眠等因素引起，亦可因甲狀腺功能亢進癥等器質性疾病或抑郁癥、焦慮癥等精神性疾病而發病。此外，患者自身呼吸困難感、頭痛、關節痛等疾病或外傷引起的疼痛感也可造成失眠。有研究表明［13］，失眠可通過增加下丘腦-垂體-腎上腺軸、自主神經等神經功能軸和系統的紊亂，促進機體炎癥反應和血小板聚集，增高心率和血壓，降低粥樣斑塊穩定性和心室顫動閾值，從而使缺氧、缺血狀態進一步惡化，增加心血管不良事件的發生率。本研究結果提示，改善穩定型心絞痛患者的失眠狀態可能有利于改善其危險分層和預后。

冠心病患者多存在冠脈粥樣硬化和明顯炎癥狀態。CGRP為血管舒張因子，ET-1為血管內皮收縮因子，降低ET-1水平、升高CGRP水平可有效改善穩定型心絞痛患者缺氧和血管內皮損傷情況［14］；Lp-PLA2為血管炎癥反應特異性標記因子，臨床常將其作為預測冠心病危險及復雜程度的指標［15］；H-FABP為高敏感性、高特異性的心肌缺氧、缺血損傷診斷指標，心絞痛患者表現出不同程度的H-FABP異常高表達［16］。唑吡坦為咪唑吡啶類藥物，可特異性結合GABAα亞單位，激活GABA中樞受體，進而產生鎮靜催眠效果，臨床主要用于慢性失眠和短期失眠患者［17］。有研究顯示［18］，在常規穩定型心絞痛治療方案基礎上聯用唑吡坦可提高療效、抑制血管炎癥反應、降低交感神經興奮性，進而改善血管內皮功能。本研究中，治療4周后觀察組CGRP水平高于對照組，ET-1、Lp-PLA2、H-FABP及CRP水平均低于對照組（P<0.05）；觀察組睡眠效率、睡眠時間、入睡時間、睡眠質量、日間功能障礙、催眠藥物、睡眠障礙各項目評分及總分均低于對照組（P<0.05）；心絞痛治療總有效率和失眠治療總有效率均高于對照組（P<0.05），提示唑吡坦可通過改善穩定型心絞痛伴失眠中青年患者的睡眠質量、血管內皮功能和缺氧狀態而提升療效。推測可能是由于唑吡坦通過GABA途徑激活GABA受體，調節下丘腦-垂體-腎上腺軸、自主神經異常高興奮性和紊亂狀態，進而改善患者失眠癥狀；還可通過降低血小板聚集率、抑制炎癥反應、提高心室顫動閾值和粥樣斑塊穩定程度，緩解缺氧、缺血狀態，提高療效［19］。

唑吡坦主要通過激活GABA受體而發揮作用，不良反應也多與中樞神經系統疾病相關。與唑吡坦相關的不良反應主要包括順行性遺忘、頭疼、嗜睡等［20］。本研究中，兩組不良反應發生率比較無統計學差異，提示唑吡坦治療穩定型心絞痛伴失眠中青年患者的安全性較佳。

綜上所述，唑吡坦聯合常規治療方案可有效改善冠心病穩定型心絞痛合并失眠的中青年患者的睡眠質量、炎癥狀態和血管損傷。但由于本研究未納入不穩定型心絞痛患者，且未對唑吡坦的療效和安全性進行長期觀察，后期仍需延長隨訪時間、擴大病例選取范圍進一步論證。