沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭合并高血壓高齡患者的效果及安全性

方海燕 陳立新

遼寧省金秋醫院藥劑科，遼寧沈陽 110067

隨著全球人口老齡化進展，心血管疾病的發病率和病死率仍不斷升高[1]。高齡患者作為一類特殊的患者，其藥物不良反應的發生率明顯高于普通人群[2]。對于慢性心力衰竭合并高血壓的高齡患者，其常見的治療藥物包括血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β-受體阻滯劑、利尿劑等[3]。沙庫巴曲纈沙坦為腦啡肽酶抑制劑（沙庫巴曲）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（纈沙坦）組成的復方制劑，具有增強利鈉肽系統、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的雙重機制，從而起到利尿、舒張血管、抑制心肌肥大、降低血壓及調節神經內分泌等心血管保護作用[4]。盡管國內外指南均推薦沙庫巴曲纈沙坦可用于射血分數降低的慢性成人患者及原發性高血壓患者，在高血壓合并心力衰竭的患者治療中可作為首選藥物，但在高齡患者中的應用報道少見[1，5-6]。遼寧省金秋醫院（我院）為老年病醫院，高齡患者較多，為更好地觀察沙庫巴曲纈沙坦用于心力衰竭伴高血壓的高齡人群的臨床療效和安全性，特開展本研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年6月至2021年3月我院收治的慢性心力衰竭合并高血壓的112例高齡患者的病例資料，根據臨床用藥的不同將患者分為對照組（n=56）和觀察組（n=56）。對照組中，男36例，女20例；年齡76～105歲，平均（88.63±6.89）歲；心功能分級Ⅱ級6例，Ⅲ級29例，Ⅳ級21例。觀察組中，男35例，女21例；年齡75～104歲，平均（89.15±7.12）歲；心功能分級Ⅱ級7例，Ⅲ級27例，Ⅳ級22例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①所有患者均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》（2018年版）[7]、《慢性心力衰竭基層診療指南》（2019年版）[8]中制定的慢性心力衰竭診療標準，且心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；②既往有明確的高血壓病史；③臨床資料齊全且年齡≥75歲；④對ACEI、ARB及沙庫巴曲纈沙坦耐受。排除標準：①臨床資料不完整者；②癥狀性低血壓患者或收縮壓≤95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、血清鉀離子水平＞5.4 mmol/L者；③既往有遺傳性或特發性血管性水腫患者及ACEI或ARB相關的血管性水腫病史者；④急性失代償性心力衰竭、先天性心臟病、嚴重瓣膜性心臟病、安裝輔助循環裝置、惡性心律失常、心源性休克、惡性腫瘤者；⑤膽汁性肝硬化患者、膽汁淤積患者及重度肝功能損害患者；⑥終末期腎病綜合征患者；⑦整個治療或隨訪期間死亡病例；⑧對ACEI、ARB及沙庫巴曲纈沙坦過敏者。

1.3 治療方法

兩組患者入院后均給予抗心力衰竭及抗高血壓的常規治療，包括ACEI或ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑、強心劑、血管擴張劑等。對照組給予常規抗心力衰竭藥物，觀察組將常規抗心力衰竭藥物治療方案中的ACEI/ARB替換為沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司，進口藥品注冊證號 H20170363，規格：100 mg/片），起始劑量為25～50 mg，口服，2次/d；根據患者耐受情況，每2～4周調整劑量，直至達到目標維持劑量；目標維持劑量為50～100 mg，2次/d。兩組患者的持續用藥時間均為3個月，并繼續隨訪3個月以觀察患者預后情況。

1.4 觀察指標

①心功能相關指標：左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、每搏輸出量（SV）；②血壓指標（收縮壓、舒張壓）及心率。③心力衰竭及血清學指標：氨基末端腦鈉肽前體（NT-pro-BNP）、血鉀濃度、血氯濃度、血鈉濃度、血肌酐濃度、血清尿素氮濃度、血尿酸、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）。④不良反應的發生情況。⑤隨訪期間因心力衰竭和/或高血壓再入院情況。

1.5 治療效果判定標準[9]

臨床治療效果判定標準：①顯效，患者呼吸困難、水腫、乏力等心力衰竭癥狀得到明顯改善，且心功能分級改善2級及以上，血壓控制良好；②有效，患者心力衰竭癥狀得到一定程度改善，心功能分級僅改善1級，血壓控制較好；③無效，各項臨床體征無改善，心功能分級無改善，且血壓控制不佳；④惡化：心功能分級上升，臨床體征甚至出現加重等情況。臨床治療總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.6 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析處理，計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料以 [n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療3個月后，觀察組的臨床治療總有效率顯著高于對照組（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后心功能水平比較

兩組患者治療后LVEF、SV水平均升高，觀察組明顯高于對照組（P＜ 0.05）；LVEDD水平均降低，觀察組明顯低于對照組（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組治療前后心功能水平比較（±s）

表2 兩組治療前后心功能水平比較（±s）

注 LVEF：左心室射血分數；LVEDD：左心室舒張末期內徑；SV：每搏輸出量；與同組治療前比較，aP ＜ 0.05

組別 n LVEF（%） LVEDD（mm） SV（ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 42.66±6.13 45.64±6.26a 57.31±6.25 54.47±5.57a 47.52±12.31 60.29±14.68a觀察組 56 43.52±5.16 50.06±5.84a 57.64±4.64 52.99±5.91a 48.78±14.33 63.39±11.95a t值 0.213 2.242 0.311 2.150 0.600 2.082 P值 0.832 0.029 0.757 0.036 0.551 0.042

2.3 兩組治療前后血壓指標水平及心率比較

治療后，兩組患者的心率、舒張壓、收縮壓均下降，其中觀察組患者的舒張壓和收縮壓下降更明顯（P＜ 0.05），但兩組患者心率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血壓指標水平及心率比較（±s）

表3 兩組治療前后血壓指標水平及心率比較（±s）

注 與同組治療前比較，aP ＜ 0.05；1 mmHg=0.133 kPa

組別 n 舒張壓（mmHg） 收縮壓（mmHg） 心率（次/min）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 82.36±7.14 73.82±10.36a 147.61±10.98 128.91±13.05a 82.03±15.36 69.34±7.65a觀察組 56 81.43±9.93 67.36±7.09a 144.59±12.53 120.23±12.05a 77.10±17.06 68.06±8.64a t值 1.219 2.321 0.424 2.082 1.521 1.634 P值 0.228 0.024 0.673 0.042 0.134 0.108

2.4 兩組治療前后血清離子、腎功能和肝功能相關指標及心力衰竭指標比較

治療后兩組患者血清鈉離子、氯離子、鉀離子、血清尿素氮、血肌酐、血尿酸、AST、ALT與治療前比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；兩組NT-pro-BNP較治療前明顯下降，觀察組明顯低于對照組（P＜ 0.05）。見表4～6。

表4 兩組治療前后血清離子比較（mmol/L，±s）

表4 兩組治療前后血清離子比較（mmol/L，±s）

組別 n 鈉離子 鉀離子 氯離子治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 137.68±4.28 134.97±4.19 3.99±1.03 4.17±1.12 101.99±4.13 99.32±2.68觀察組 56 137.88±4.78 136.43±4.54 4.04±0.74 4.22±0.79 102.44±4.95 99.55±3.94 t值 1.060 0.927 1.330 1.198 0.977 0.668 P值 0.294 0.358 0.189 0.236 0.333 0.507

2.5 兩組不良反應發生率及因心力衰竭和/或高血壓再入院率比較

在整個治療期間，兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；隨訪期間，觀察組因心力衰竭和/或高血壓再入院率明顯低于對照組（P＜ 0.05）。見表7。

表7 兩組不良反應發生率及因心力衰竭和/或高血壓再入院率比較[n（%）]

3 討論

指南推薦老年慢性心力衰竭合并高血壓患者應積極降壓治療，治療藥物首選ARNI或RAAS阻滯劑、β受體阻滯劑；如血壓控制不達標，可聯用利尿劑、長效鈣通道阻滯劑；建議將血壓控制在140/90 mmHg以下，如能耐受可考慮控制在130/80 mmHg以下[10-11]。沙庫巴曲纈沙坦鈉作為新型的ARNI制劑，有著較強的改善心力衰竭、控制血壓等作用[9]。與ACEI/ARB類藥物相比較，沙庫巴曲纈沙坦對心肌細胞有更好的抗纖維化和抗增生的療效，能顯著降低心力衰竭患者的主要心血管疾病的病死風險及因心力衰竭再住院的風險，更適合心力衰竭合并高血壓的患者[5，12]。

3.1 沙庫巴曲纈沙坦的臨床療效分析

NT-pro-BNP是心肌細胞受刺激時合成和釋放的氨基酸片段，常作為心力衰竭診斷及病情分級評估、療效評估及預后預測的觀察指標[13]。LVEF可反映心肌收縮力的強弱，LVEDD主要用于評估心肌的舒張功能，SV反映心臟的泵血功能[14]。在本研究中，觀察組患者使用沙庫巴曲纈沙坦后，患者的NT-pro-BNP、LVEDD、LVEF及SV等心功能相關指標均得到明顯的改善，并且觀察組患者的血壓下降更明顯，觀察組的臨床療效顯著高于對照組，且隨訪期間觀察組因心力衰竭和/或高血壓再入院率明顯低于對照組。分析其原因，沙庫巴曲纈沙坦可通過抑制RAAS系統和增強尿鈉肽系統的血壓調節作用而實現多途徑的抗心力衰竭、降血壓作用[5]。已有多項研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦對于重度高血壓、單藥控制不佳的高血壓、老年高血壓、鹽敏感性高血壓等特殊類型的高血壓有良好的治療效果，且與傳統的降壓藥ACEI/ARB相比其降壓幅度更大、降壓效果更明顯[5，15]。

表5 兩組治療前后腎功能相關指標比較（±s）

表5 兩組治療前后腎功能相關指標比較（±s）

組別 n 血清尿素氮（mmol/L） 血肌酐（μmol/L） 血尿酸（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 9.89±4.43 10.98±7.38 108.02±48.09 112.48±63.58 381.26±156.83 375.46±132.74觀察組 56 10.24±5.93 11.33±7.66 109.4±50.02 113.31±63.58 376.47±134.73 375.33±143.74 t值 1.404 1.105 0.957 1.387 0.068 0.207 P值 0.166 0.274 0.343 0.171 0.946 0.837

表6 兩組治療前后肝功能相關指標及NT-pro-BNP比較（±s）

表6 兩組治療前后肝功能相關指標及NT-pro-BNP比較（±s）

注 ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶；NT-pro-BNP：氨基末端腦鈉肽前體；與同組治療前比較，aP ＜ 0.05

組別 n ALT（U/L） AST（U/L） NT-pro-BNP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 19.32±11.31 22.63±14.78 22.86±13.98 24.88±14.66 2673.77±843.74 1703.33±553.20a觀察組 56 18.64±16.28 21.58±14.63 23.84±14.10 25.93±18.66 2682.67±632.45 1221.57±573.81a t值 0.981 0.728 1.545 1.233 0.739 3.476 P值 0.331 0.470 0.128 0.223 0.463 0.001

3.2 沙庫巴曲纈沙坦的安全性分析

沙庫巴曲纈沙坦鈉片的藥品說明書中收錄的常見不良反應有血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高血鉀等；文獻報道的其他不良反應包括室性心動過速、聽覺遲鈍、頭暈、咳嗽、疲勞、體重異常、血尿素增加、血清肌酐增加、直立性低血壓等，但發生率較低[16]。盡管大量研究已證實該藥用于心力衰竭及高血壓患者的安全性較好，但指南中仍強調，高齡患者使用ARNI時應關注是否出現癥狀性低血壓、腎功能損害、高鉀血癥、血管神經性水腫等不良反應，需注意監測患者腎功能變化情況和血清鉀離子水平[10]。在本研究中，兩組患者治療前后的血清離子、腎功能指標、肝功能指標等均差異無統計學意義，表明沙庫巴曲纈沙坦應用于高齡患者較安全，對肝腎功能及血清離子的影響較小。在整個治療期間，兩組患者中均出現了咳嗽、頭暈、血管性水腫、低血壓、腎功能損害及高鉀血癥等不良反應，其中以低血壓出現的頻次最多，可能與藥物劑量不當有關；雖然觀察組的不良反應總發生率略高于對照組，但差異無統計學意義。以上結果提示沙庫巴曲纈沙坦鈉用于高齡患者安全性較好，但需密切關注患者血壓情況，緩慢增加藥物劑量，盡量避免低血壓的發生。

本研究尚存在以下不足之處：首先，本研究為回顧性病例研究，入選樣本量較小，觀察時間較短；其次，很多患者由于長期臥床，一些評估心功能及預后的重要指標如6 min步行試驗（6MWT）未納入本研究范圍。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉應用于慢性心力衰竭合并高血壓高齡患者的臨床療效較好，可改善患者心功能、降低血壓、降低再入院率，且不影響血清離子及肝腎功能，未明顯增加不良反應的發生，安全性較好，值得臨床推廣應用。