腫瘤患者中心靜脈導管相關性血栓形成與炎癥指標的關系

丁明艷 倪苗苗 韓哲洙 康東旭 權香蘭 姜 浩 張松男 金秀穎

延邊大學附屬醫院腫瘤科，吉林延吉 133000

在惡性腫瘤的綜合治療中，化療占據重要的地位。臨床上使用中心靜脈通路裝置（CVAD）目的是協助腫瘤患者治療，在癌癥患者治療中最常用的CVAD為經外周靜脈置入中心靜脈置管（PICC）和植入式輸液港（IVAP）。PICC可以固定并長期使用，改善患者的生活質量。在臨床應用中，置管的患者可能出現的臨床并發癥很多，例如靜脈炎、導管相關性感染等，導管相關性血栓形成（CRT）是其常見的并發癥[1]，如果不及時進行診斷及治療，可促使靜脈血栓栓塞（VTE）及肺栓塞的發生[2]。這些并發癥都會對患者的預后產生影響。靜脈造影術存在價格昂貴、具有輻射性、操作復雜且對儀器設備要求高等特點，且在臨床治療之外無法開展CRT的篩選[3]。侵入性較小的檢查，無法早期篩選高CRT風險的患者[4]。隱匿性CRT患者缺少典型體征及臨床癥狀，診斷難度升級[5]，這些情況最終促使腫瘤患者CRT發生。研究發現炎癥和凝血因子之間復雜的相互作用可能是導致靜脈血栓發生的重要因素[6]。在深靜脈血栓（DVT）形成時，炎癥反應會隨之出現[7]，炎癥指標和部分常規的全血細胞（CBC）參數都已經作為DVT的預測指標[8]。部分學者也在預測多種疾病預后的過程中對CBC衍生的炎癥指標進行研究。但評估炎癥指標[如中性粒細胞與淋巴細胞的比值（NLR）及血小板與淋巴細胞的比值（PLR）]與腫瘤置管患者發生CRT的臨床相關性的研究較少。本研究收集2018年4—8月在延邊大學附屬醫院（我院）腫瘤科行中心靜脈導管置入的696例惡性腫瘤患者，對患者的一般資料和CRT形成的相關危險因素進行分析，并著重對炎癥指標NLR及PLR與CRT形成的相關性進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年4—8月在我院腫瘤科首次行中心靜脈導管置入的惡性腫瘤患者的臨床資料，主要包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、腫瘤分類、遠處轉移、置管類型及彩色多普勒超聲檢查結果。整理患者置管前的實驗室檢測參數，包括血小板計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、纖維蛋白原濃度等。NLR和PLR均是在血常規中獲得并利用Excel表格計算出來具體的NLR及PLR數值。納入標準：年齡≥18歲；經病理或細胞學檢測證實的惡性腫瘤患者；在我院接受PICC或者IVAP置管術；能定期接受靜脈超聲檢查。排除標準：既往有血液惡性腫瘤、血栓或活動性感染者；患者置管前已接受預防性或治療性的抗凝治療；病歷資料不完整或預計生存時間少于1個月的患者；置管前有使用促白細胞及促血小板生成的藥品者；不在我院維護并且得不到追蹤的患者。通過篩選，696例行中心靜脈導管的腫瘤患者符合標準。根據有無CRT將納入的患者分為兩個組，分別是CRT組和N-CRT組，分別為54和642例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

臨床表現：置管部位出現疼痛、腫脹；同側頸靜脈擴張；同側鎖骨下窩、上肢、頸部和/或面部腫脹；患側肢體或頸部活動受限、發熱或出現肺栓塞的體征和癥狀。影像學檢查：彩色多普勒超聲顯示置管靜脈血管內血流信號消失或者減弱，管腔受壓而不能完全塌陷，或者血管腔內有實性回聲，透聲效果差，說明血栓形成；若可以使靜脈受壓完全塌陷且未見低回聲或者等回聲填充，提示沒有發生血栓。

如果患者具有上述癥狀中的至少1種或懷疑患者已形成血栓，則使用彩色多普勒超聲檢查明確診斷。

1.3 統計學方法

所有數據均使用SPSS 23.0統計學軟件進行臨床數據記錄與分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，行t檢驗，計數資料用 [n（%）]表示，行χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。為了評估與CRT形成是否有顯著相關的潛在因素，分別使用單因素和多因素logistic回歸分析。對于進入回歸分析中差異有統計學意義的變量，用ROC曲線分析評估其預測的價值，并通過約登指數判斷最佳截斷值。

2 結果

2.1 兩組一般臨床資料比較

彩超的檢查結果顯示，696例行中心靜脈置管的患者，無CRT和有CRT的患者分別有642例和54例。無CRT的占比為92.24%，有CRT的僅占7.76%。

通過整理CRT組和N-CRT組兩組間置管患者的一般資料（包括年齡、性別、民族、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、腫瘤分類、遠處轉移和置管類型）并進行比較，選出差異有統計學意義的指標。結果顯示，兩組患者在年齡、性別、腫瘤分類、遠處轉移、置管類型上比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），兩組患者的民族、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史比較，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 腫瘤患者CRT形成的一般臨床資料單因素分析[n（%）]

2.2 兩組間實驗室血化驗指標比較

對兩組患者的實驗室血化驗指標（纖維蛋白原濃度、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、NLR和PLR）進行單因素分析，結果顯示，兩組患者纖維蛋白原濃度、中性粒細胞計數、NLR及PLR比較，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；兩組患者淋巴細胞計數和血小板計數比較，差異無統計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 腫瘤患者CRT形成的實驗室血化驗指標單因素分析（±s）

表2 腫瘤患者CRT形成的實驗室血化驗指標單因素分析（±s）

注 CRT：導管相關性血栓形成；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞的比值；PLR：血小板與淋巴細胞的比值

指標 CRT組（n=54） N-CRT組（n=642） t值 P值纖維蛋白原濃度（g/L）4.35±1.02 3.87±0.45 -2.8970.004中性粒細胞計數（×109/L）4.62±1.12 4.12±0.63 -1.9800.048淋巴細胞計數（×109/L）1.51±0.39 1.67±0.35 1.7540.080血小板計數（×109/L）273.33±52.75 248.22±34.29 -1.9400.053 NLR 3.00±0.76 4.44±1.10 -3.5320.000 PLR 254.37±45.16 169.08±34.08 -5.5980.000

2.3 患者發生CRT的多因素分析

多因素的賦值見表3。多因素logistic回歸分析結果顯示，PLR是腫瘤患者CRT的形成的獨立的危險因素（P＜ 0.05）。見表4。

表3 自變量賦值情況

表4 腫瘤患者CRT形成的多因素logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析結果

根據多因素分析的結果，描繪PLR的ROC曲線并用于預測及評價CRT形成的風險，根據最大約登指數計算得出PLR的截斷值為290.26，AUC為0.595（P=0.020），95%CI為 0.503 ～ 0.688，靈敏度為33.33%，特異度為92.68%。提示用PLR預測CRT形成的風險雖然有統計學意義，但其靈敏度較低。見圖1。

圖1 PLR預測患者CRT發生的ROC曲線

3 討論

靜脈導管在腫瘤的治療中使用廣泛，但也導致很多癌癥患者在治療腫瘤時處于發生CRT的風險中。靜脈血栓的形成是一個多因素過程，經典的血栓形成機制主要是由血流速度緩慢、血液高凝性增加以及內皮損傷或功能障礙這三個因素引起的[9]。在不同的研究報道中[10]，CRT的發生率為5%～18%，可能是目標人群、CRT定義和診斷標準存在一些差異性的原因。本研究結果顯示腫瘤置管患者中CRT的發生率為7.76%。

靜脈血栓的形成與多種不同風險因素存在一定相關性，危險因素的存在致使腫瘤患者發生靜脈血栓可能性提高[11]。腫瘤患者病情復雜多變，一部分可能伴有合并癥，包括糖尿病、高血壓病和感染等疾病，以上因素都可以導致發生靜脈血栓風險可能性增加[12]。本研究通過單因素分析發現具有吸煙史、糖尿病史與高血壓病史的患者可能與CRT的形成有一定相關性，與近期朱蔚東等[13]發表的吸煙與VTE相關性研究結果一致。此外，研究結果顯示糖尿病病史和高血壓病史與血栓形成的關系密不可分[14]。此外，在本研究中民族的差異對靜脈血栓的形成也有一定的影響，特別是非漢族患者與CRT的形成有一定相關性，這是本研究的新穎點。

本研究結果顯示，年齡、性別、遠處轉移、置管種類及腫瘤部位與血栓形成沒有關聯，因為已知這些因素具有促進患者血栓發生的可能性。可能是因為與本研究患者的基線特征、研究人群不同、CRT組患者數量少、樣本量不充足有關。

有研究報道炎性因子不僅參與動脈血栓形成的病理生理過程，還參與DVT的過程[15]。中性粒細胞是發生血凝塊的關鍵炎癥因子，而且當中性粒細胞數量減少時，血栓發生概率大大降低；此外，中性粒細胞可以通過多種途徑參與靜脈血栓的發生，包括組織因子的釋放、與血小板間的作用、作用于凝血因子的蛋白酶的釋放等[16]。在本研究中，通過單因素分析，發現中性粒細胞計數與CRT形成有相關性（P＜ 0.05），與上述研究結果一致。

惡性腫瘤或全身性炎癥出現時，機體的纖維蛋白原濃度將會增加。纖維蛋白原被認為是凝血級聯反應中的關鍵因素。纖維蛋白原能促使血小板集聚，增加血液黏稠度。即纖維蛋白原數值高，血小板集聚率也大，血液黏稠度增加，最終促進血栓形成[17]。本研究通過單因素分析得出，纖維蛋白原濃度在CRT組和N-CRT組中差異有統計學意義（P＜ 0.05），即纖維蛋白原濃度與CRT的形成有相關性，但是通過多因素分析又進一步發現其并非CRT 形成的獨立預測因子（P＞ 0.05）。

NLR在多種疾病中發揮著預測作用，其中包括許多心血管疾病，例如充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心房顫動和頸動脈疾病。Palumbo等[18]揭示了NLR是中風患者預后和病死率的重要指標。在本研究中與N-CRT組相比，CRT組腫瘤患者的NLR平均值要明顯高，可能進一步證明慢性炎癥會導致CRT的發展。但是多因素logistic回歸分析結果顯示，NLR的OR及95%CI為[0.987（0.901～1.082）]，提示其并非CRT形成的預測指標。

PLR是一種經濟、快速及簡便的炎癥指標。本研究發現PLR與血栓的發生有顯著的關聯性。高PLR水平可能與炎癥反應、動脈粥樣硬化及血小板活化有關聯性。但在有關PLR在腫瘤置管的患者CRT形成中是否可以用作預測指標研究尚少。本研究結果表明單因素分析CRT組患者的PLR平均值要比N-CRT組的患者高（P＜ 0.05）；通過多因素回歸分析結果顯示PLR可以作為預測CRT形成的獨立的炎癥指標。值得關注的是，在臨床診療過程中，通過病人置管前的血化驗數值計算出PLR的數值，當數值高于290.26時，要警惕患者置管后可能有發生CRT的風險。這就可以提前幫助臨床醫生做出是否行中心靜脈導管的決定或者篩選出獲益人群提前進行預防血栓形成治療等決策提供重要的參考價值。

本研究結果提示，外周血PLR可作為獨立危險因素用于預測腫瘤患者CRT的發生。導管相關血栓的發生是一個多種因素共同作用的結果。不同腫瘤類型及腫瘤分期，不同的治療方案，個體的體質差異均有可能影響血栓的發生。在這些異質性群體中尋找一個可預測CRT發生風險的指標，具有重要的臨床實踐指導意義。本研究納入患者有地域局限性，人口統計學有差異性，本研究選取的腫瘤患者病例來自延邊朝鮮族自治州地區，該地區內居民中朝鮮族數量眾多，在CRT組中少數民族所占的比例大，以朝鮮族為主。此外，因選取的樣本量有限，不同民族對CRT的形成的機制影響仍不明確，這是本研究的局限。除此之外，本研究對象癌種類型眾多，各類癌癥患者數量差異明顯，直腸癌患者數量多，食管癌患者數量少，對研究成果可能造成一定偏倚。雖然多種因素都與CRT的發生有一定的關聯，但都不能作為影響CRT發生的獨立危險因素。