經尿道膀胱腫瘤電切術聯合靶向治療對膀胱癌患者近遠期生存率及p53基因表達的影響

霍旺盛 雷婷婷

1.新疆生產建設兵團第十三師紅星醫院泌尿外科，新疆哈密 839000；2.新疆維吾爾自治區哈密市中心醫院藥劑科，新疆哈密 839000

膀胱癌是常見的泌尿系統腫瘤，占全身惡性腫瘤的比例約為3.2%，臨床分期主要為三種，包括Ta、T1與原位癌[1-2]。現今，治療膀胱癌的主要方法為經尿道膀胱腫瘤切除術，經尿道膀胱腫瘤切除術包括激光和電切手術方法。起初相關研究[3-4]表明，經尿道膀胱腫瘤電切術是臨床上對膀胱癌最有效的手術方法，該手術方法雖治療效果較為明顯，但是術后并發癥較多，且復發性較高，所以臨床上對患者進行術后多輔助化療治療，雖然在原有手術治療的基礎上提升了一定的治療效果，但是患者的近遠期生存率比較低，而且依然存在術后復發現象。本研究所用靶向治療藥物為注射用曲妥珠單抗，能夠起到重要抗腫瘤效果。然而，為了對膀胱癌患者進行更有效的治療，本研究選取新疆生產建設兵團第十三師紅星醫院（我院）2015年12月至2016年12月的膀胱癌患者60例為研究對象，探討經尿道膀胱腫瘤電切術聯合靶向治療對膀胱癌患者近遠期生存率及p53基因表達的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年12月至2016年12月診治的膀胱癌患者60例為研究對象，按照隨機數表法分為觀察組（n=30）與對照組（n=30）。納入標準：無遠處轉移情況；非肌層浸潤性膀胱腫瘤者，且經檢查均符合相關手術指征；其病理證實屬于膀胱癌。排除標準：存在活動性出血者；凝血功能障礙嚴重者；合并其他癌癥者；依從性較差的患者；伴隨嚴重腎、肝、心功能受損與嚴重基礎疾病患者；對研究所用藥物過敏者。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性，見表1。患者及家屬均簽署知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者應用尿道膀胱腫瘤電切術和術后常規化療處理。對患者進行全身麻醉。取截石位，經尿道插入F27wolf電切鏡（英國gyrus），設置電切功率160 W，電凝功率設為80 W，及時了解腫瘤的大小、位置和數目，行膀胱腫瘤電切術，切除膀胱病變組織，然后對膀胱進行沖洗，用Eric沖洗器沖洗抽吸結束手術。觀察組在對照組患者治療基礎上聯合曲妥珠單抗[Roche Pharma （Schweiz） AG，進口藥批準文號：S20060026，規格：440 mg（20 ml）/瓶 ]進行靶向治療，具體方法為：應用注射用曲妥珠單抗作為靶向治療藥物，和放療同時進行，應用曲妥珠單抗的首次劑量為8 mg/kg，之后的用藥劑量均為6 mg/kg，治療時間為3周。

1.3 觀察指標及評價標準

采用電話或微信方式，治療后對患者進行5年隨訪調查，①比較兩組患者1、2、3、5年的生存率，1、2、3、5年的復發率；②治療前后，取兩組患者的膀胱組織，采用S-P法進性免疫組化染色檢測p53基因表達情況，應用福州邁新公司提供的p53單抗試劑盒，嚴格按照試劑盒說明書操作，其中細胞膜中出現棕黃色顆粒判定為陽性細胞，陽性細胞＞10%則判定為陽性，反之則判定為陰性；③觀察并記錄兩組患者治療期間和治療后出現的貧血、惡心/嘔吐、肌酐增高、白細胞減少、轉氨酶增高、皮疹、便秘以及脫發等不良反應情況；④兩組患者治療后出院前，通過中文版健康調查簡易量表（medical outcomes study，SF-36），比較患者的生活質量，其中包括情感職能、活力、總體健康、生理職能、精神健康、生理功能、社會功能7個維度，一共36條，每個維度總分100分，分數越高表示生存質量越高，則表示身體狀況越好[5]。

1.4 統計學方法

使用SPSS 23.0統計學軟件進行數據處理，計量資料用均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料用 [n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近遠期生存率與局部復發率比較

兩組1年生存率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），觀察組患者 2、3、5 年生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。兩組1年局部復發率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），觀察組患者2、3、5年局部復發率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者1、2、3、5年的生存率與局部復發率比較[n（%）]

2.2 兩組p53基因表達情況比較

兩組患者治療前p53基因陽性表達人數和陰性表達人數比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），治療后陽性表達人數減少，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組p53基因表達情況比較[n（%）]

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較

觀察組患者不良反應總發生率為43.33%，對照組為36.67%，兩組比較差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[n（%）]

2.4 兩組患者治療前后SF-36評分比較

治療前，兩組患者精神健康、情感職能、社會功能、活力、總體健康、生理職能、生理功能評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），治療后，兩組患者SF-36各項評分明顯升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后SF-36評分比較（分，±s）

表5 兩組患者治療前后SF-36評分比較（分，±s）

注 與治療前比較，aP ＜ 0.05

組別 n 精神健康 情感職能 社會功能 活力治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 43.52±4.25 63.27±4.82a 46.36±3.52 65.31±3.27a 55.37±4.13 70.27±3.87a 47.16±3.47 65.38±3.28a對照組 30 43.74±4.53 60.27±3.12a 45.78±3.24 60.27±2.18a 55.25±4.25 67.27±3.31a 47.38±3.21 62.37±2.37a t值 0.194 3.316 0.664 8.141 0.111 3.745 0.255 4.724 P值 0.847 0.001 0.509 ＜0.001 0.912 ＜0.001 0.802 ＜0.001組別 n 總體健康 生理職能 生理功能治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 53.64±4.25 81.27±4.14a 48.14±4.31 69.37±4.18a 57.35±3.56 75.37±3.69a對照組 30 53.48±4.21 76.28±4.32a 47.83±4.36 64.38±3.69a 57.82±3.64 70.37±3.14a t值 0.146 5.305 0.277 5.691 0.506 6.573 P值 0.884 ＜0.001 0.783 ＜0.001 0.615 ＜0.001

3 討論

經尿道膀胱腫瘤電切術為腔鏡治療技術，高電流切除可以凝固深層組織，減少組織供血量，不利于腫瘤滋生，從而降低腫瘤復發及膀胱出口梗阻的可能性；電切時還會形成一個凝固層，將小血管、淋巴管迅速閉合，降低術后感染及出血概率；此外電流可以通過回路電極、射頻形成雙極回路，降低對于閉孔神經的熱、電刺激，減少周圍組織損傷，在膀胱癌治療中有重要意義[6-7]。相關研究顯示[8-9]，膀胱癌的臨床治療應該以手術治療為主，化療為輔，并及時應用靶向治療進行干預，能夠更好地提升患者的近遠期療效和生活質量。研究表明[10]，在當前惡性腫瘤發展中，原癌基因激活與抑癌基因突變是促進其發展的重要機制，當前人們發現，p53基因可參與細胞的分化過程、細胞增殖過程，與細胞凋亡、細胞周期存在密切關系，是癌癥患者病情相關性最大的一種抑癌基因。有研究發現，p53基因的表達情況與膀胱癌患者的預后具有明顯的相關性。因此本研究在分析經尿道膀胱腫瘤電切術與基礎化療基礎上聯合靶向治療對患者近遠期生存率影響的同時，分析了治療前后p53基因的表達情況，由此分析治療對患者的有效性。

本研究結果顯示，兩組1年生存率比較，差異無統計學意義，觀察組患者2、3、5年生存率明顯高于對照組，兩組1年局部復發率比較，差異無統計學意義，觀察組患者2、3、5年局部復發率明顯低于對照組，由此證明，對膀胱癌患者進行尿道膀胱腫瘤電切術基礎上聯合靶向治療能夠提升患者的近遠期生存率與復發率。相關研究[11-12]顯示，曲妥珠單抗具有一定特異性，是針對人表皮生長因子受體2（HER-2）胞外區人源化單克隆抗體，HER-2基因位于染色體17q21，并且在腫瘤發生發展中具有重要作用。通過借助曲妥珠單抗胸靶向治療可提高膀胱癌患者的生存率和無病生存率；兩組p53基因陽性表達人數和陰性表達人數治療前比較差異無統計學意義，治療后陽性表達人數減少，觀察組低于對照組，由此證明，應用經尿道膀胱腫瘤電切術聯合靶向治療能夠降低p53基因表達情況，表明患者預后良好。這是因為在腫瘤疾病發展的過程中，p53基因監控功能喪失也是腫瘤發生最重要和最常見的原因。有研究[13-14]指出，在200多種不同惡性腫瘤之中，60%左右的腫瘤出現p53基因突變現象，而且p53表達也與癌癥患者的預后息息相關，與本研究結果相符；觀察組患者不良反應發生率為43.33%，對照組為36.67%，兩組比較差異無統計學意義，相關研究中發現對膀胱癌患者進行經尿道膀胱腫瘤電切術輔助化療，患者會出現一系列不良反應現象，但是反應比較低，具有一定安全性，但是對于增加靶向治療后的安全性研究尚無明確案例[15]，本研究中發現添加靶向治療不增加患者的不良反應現象，這也證明了聯合治療具有安全性；治療后，觀察組患者精神健康、情感職能、社會功能、活力、總體健康、生理職能、生理功能方面生活質量明顯高于對照組，這也提示聯合治療更能提升患者的生活質量，對于膀胱癌的臨床治療具有重要意義。

綜上所述，對膀胱癌患者進行經尿道膀胱腫瘤電切術與基礎化療基礎上聯合靶向治療效果顯著，能夠提升患者近遠期生存率，降低局部復發率，調節p53基因表達，安全性好，并且能夠促進患者生活質量提升，值得臨床應用推廣。