早發(fā)性結(jié)直腸癌患者死亡競爭風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建

廖志曉, 鄧躍揚(yáng), 朱津麗, 陳漢銳, 許凌玲,翟 林, 豐靖雯, 周京旭

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院, 廣東 廣州, 510405;2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科, 天津, 300193;3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科, 廣東 廣州, 510405)

目前，醫(yī)學(xué)界普遍將50歲前發(fā)病的結(jié)直腸癌(CRC)定義為早發(fā)性結(jié)直腸癌(EOCRC)[1-2]。EOCRC具有獨(dú)特的病因及生物學(xué)特征，可能是區(qū)別于普通CRC的獨(dú)立亞型[3-5]。臨床上常用的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(TNM)分期系統(tǒng)主要依據(jù)解剖特點(diǎn)判斷預(yù)后，且解釋較為復(fù)雜。傳統(tǒng)的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型將因其他原因產(chǎn)生的死亡作為刪失數(shù)據(jù)，結(jié)論往往存在偏倚[6-8]。而競爭風(fēng)險(xiǎn)模型在考慮競爭事件的條件下，分析具有多種潛在結(jié)局的生存數(shù)據(jù)，可更為有效地消除競爭風(fēng)險(xiǎn)偏倚[9]。此外，監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫是全球最可靠的大型多中心腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫之一。因此，本研究系統(tǒng)分析了SEER數(shù)據(jù)庫中EOCRC患者發(fā)生腫瘤特異性死亡(CSM)的危險(xiǎn)因素，并建立列線圖預(yù)后模型，以期為EOCRC患者的預(yù)后評估及決策優(yōu)化提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

提取SEER數(shù)據(jù)庫中2010—2019年經(jīng)病理確診為CRC的14 554例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn): 年齡18～49歲者; 臨床資料完整者; 生存時(shí)間≥1個(gè)月的EOCRC者。使用R軟件按7∶3的比例隨機(jī)分成訓(xùn)練集與驗(yàn)證集，訓(xùn)練集數(shù)據(jù)用于模型的建立，驗(yàn)證集數(shù)據(jù)用于模型的驗(yàn)證。納入研究的變量包括性別、年齡、腫瘤位置、病理類型、分化程度、T分期、N分期、M分期、原發(fā)灶手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶手術(shù)、放療、化療及癌胚抗原(CEA)。將CRC引起的死亡作為感興趣事件，將死于其他原因作為競爭事件。主要觀察指標(biāo)為CSM, CSM定義為從確診起至因CRC死亡的生存時(shí)間。本研究已簽署《SEER數(shù)據(jù)使用協(xié)議》，鑒于數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)均為匿名且已消除識(shí)別信息，故無需倫理審查及知情同意。研究參考《個(gè)體預(yù)后或診斷的多變量預(yù)測模型透明報(bào)告》(TRIPOD)聲明進(jìn)行報(bào)告[10]。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 26.0及R 4.1.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間均衡性比較。使用Fine-Gray競爭風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素及多因素分析。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素分析，并基于多因素分析中CSM率的獨(dú)立影響因素，建立死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，在10折交叉驗(yàn)證中使用C指數(shù)、校準(zhǔn)曲線評估模型的判別能力、預(yù)測效能，并繪制預(yù)測1、3、5年CSM率的列線圖。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為 0.05。

2 結(jié) 果

2.1 EOCRC患者的臨床病理特征分布

訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。通過訓(xùn)練集得到的統(tǒng)計(jì)模型可以在驗(yàn)證集中進(jìn)行驗(yàn)證，見表1。

2.2 EOCRC患者發(fā)生CSM競爭風(fēng)險(xiǎn)模型分析

單因素分析結(jié)果顯示，除放療以外，其余因素均與EOCRC患者發(fā)生CSM相關(guān)(P<0.05)。進(jìn)一步多因素分析結(jié)果顯示，病理類型、N分期、M分期、原發(fā)灶手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶手術(shù)及CEA是影響EOCRC患者CSM率的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05), 見表2。

2.3 EOCRC患者CSM率預(yù)測模型建立及驗(yàn)證

根據(jù)多因素分析結(jié)果擬合EOCRC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)模型，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的1、3、5年C指數(shù)分別為0.811、0.810、0.810和0.795、0.795、0.795, 說明模型可以較好地區(qū)分發(fā)生與未發(fā)生結(jié)局事件的個(gè)體。校準(zhǔn)圖顯示、1、3、5年CSM率的預(yù)測值與實(shí)際值非常接近，預(yù)測效能良好，見圖1。在列線圖中，通過將各因素的分?jǐn)?shù)相加得到總分，總分對應(yīng)的值即可估計(jì)EOCRC患者1、3、5年的CSM率，見圖2。

3 討 論

EOCRC患者的發(fā)病率逐年升高，其生存分析的結(jié)果已被相繼報(bào)道[11-14], 但考慮競爭風(fēng)險(xiǎn)的研究尚處于空白狀態(tài)。TNM分期系統(tǒng)是預(yù)測腫瘤患者生存狀況及指導(dǎo)治療的重要工具，本研究分別研究T、N、M分期發(fā)現(xiàn)，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的EOCRC患者存在較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這與臨床一貫認(rèn)知相符，而T分期對其預(yù)后無明顯影響，這也間接反映TNM分期系統(tǒng)在準(zhǔn)確區(qū)分EOCRC患者的預(yù)后方面存在缺陷。

目前根治性手術(shù)仍然是可切除性CRC的首選治療方案，手術(shù)應(yīng)盡可能切除原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移腫瘤，且應(yīng)同時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃[15]。研究[16]指出, Ⅳ期CRC患者的生存時(shí)間與轉(zhuǎn)移器官的部位及數(shù)量有關(guān)，通過積極治療避免或減少其他器官的轉(zhuǎn)移，可延長晚期CRC患者的生存期。如前所述，本研究也證實(shí)手術(shù)可能是EOCRC患者預(yù)后的保護(hù)性因素。既往研究[17]表明, EOCRC患者相對多見低分化腺癌、黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌，腫瘤分化程度低，呈浸潤性生長，且容易發(fā)生擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后不良。CEA在約40%的CRC患者中呈高表達(dá)，與腫瘤分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[18-19], CEA陽性者預(yù)后較差。此外，中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[15-16]表明，放療適合T3、T4期和(或)局部晚期不可切除的CRC患者，化療主要用于Ⅱ期高危及Ⅲ期患者。放化療不僅有助于提高手術(shù)切除率，而且有助于降低腫瘤復(fù)發(fā)率。本研究發(fā)現(xiàn)，接受放療未能降低EOCRC患者的特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能是患者的隨訪時(shí)間較短，導(dǎo)致是否放療的差異未得到明顯區(qū)分，也可能是由于放療相關(guān)的毒副作用減少了生存受益。研究[4, 20]表明，EOCRC患者更傾向于接受(新)輔助治療，即使這種治療可能沒有臨床指征。相關(guān)研究[21]提示，僅僅基于CRC診斷年齡的積極治療是沒有必要的。本研究中，EOCRC患者行化療的療效優(yōu)勢不明顯，分析其原因可能與EOCRC患者更常見高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)狀態(tài)有關(guān)[22], 這提示若對化療不敏感，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能有益[23]。NCCN指南建議CRC患者應(yīng)進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)檢測，以評估其能否從化療中受益，避免因過度治療而導(dǎo)致副反應(yīng)[24]。

表1 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集各指標(biāo)的描述與比較[n(%)]

同時(shí)，本研究中性別、年齡、腫瘤位置、病理分級在多因素分析中未能成為EOCRC患者CSM率的影響因素。這可能是因?yàn)檠芯繉ο鬄?8～49歲的患者，該年齡段患者的身體素質(zhì)沒有太大差異，所以未能影響預(yù)后[25], 此外還可能與本研究的樣本來源、樣本量及納入變量等方面有關(guān)。本研究存在一定的局限性: ① SEER數(shù)據(jù)庫未包含詳盡的治療方案、基因表達(dá)信息、免疫治療等指標(biāo)，可能會(huì)影響預(yù)測模型的準(zhǔn)確全面性。② 回顧性研究可能會(huì)導(dǎo)致固有偏倚，直接刪除存在缺失數(shù)據(jù)的患者可能會(huì)引入選擇偏倚。③ 研究中缺少獨(dú)立的外部驗(yàn)證，可能會(huì)影響預(yù)測模型的實(shí)用普遍性。未來仍需優(yōu)化預(yù)測因子的選擇，并基于前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

表2 EOCRC患者CSM影響因素的競爭風(fēng)險(xiǎn)模型分析

A、B、C:訓(xùn)練集預(yù)測1、3、5年CSM;D、E、F:驗(yàn)證集預(yù)測1、3、5年CSM率。圖1 EOCRC患者CSM率預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

綜上所述，本研究基于病理類型、N分期、M分期、原發(fā)灶手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶手術(shù)及CEA共7個(gè)指標(biāo)建立的EOCRC患者CSM率列線圖預(yù)測模型區(qū)分能力良好，可有效評估患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，對EOCRC患者的個(gè)體化預(yù)后干預(yù)具有臨床指導(dǎo)意義。