CT 紋理分析在評估甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移中的價值

馬丹妮，張佩佩，方圣偉，耿雅文，魏培英，上官琳玨，項凱麗，趙春雷

（1.浙江中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310053；2.浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科，浙江 杭州 310005；3.浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院放射科，浙江 杭州 310003）

甲狀腺癌是內分泌系統(tǒng)的最常見的惡性腫瘤，其中以乳頭狀癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）最為常見，PTC 易發(fā)生頸部淋巴結轉移，對頸部淋巴結性質的準確判斷對于制定個體化手術方案及術后長期隨訪都具有重要意義[1-2]。目前，臨床上常用于評估PTC 淋巴結轉移的手段包括頸部B 超、頸部增強CT 檢查及細針穿刺活檢，但各有局限之處。細針穿刺活檢最為準確，但可能出現(xiàn)假陰性，并且為有創(chuàng)操作，可能出現(xiàn)感染、出血等并發(fā)癥，甚至有針道轉移的風險。B 超及增強CT 雖屬無創(chuàng)檢查，但診斷效能受醫(yī)生經(jīng)驗的主觀影響較大。CT 圖像紋理分析是近年來發(fā)展起來的影像組學分析方法，通過定量提取人眼無法識別的組織紋理特征（包括一階、二階及高階紋理特征），從不同的維度來反映圖像像素間灰度值分布的模式及變化規(guī)律，提供對腫瘤異質性的客觀、定量評估，有助于病變良惡性的鑒別[3]。本研究擬通過對PTC 頸部轉移淋巴結進行CT 紋理分析，探索一種客觀有效地鑒別PTC 頸部淋巴結轉移的新方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象

轉移組：回顧性收集2014 年3 月—2021 年11月于杭州市腫瘤醫(yī)院行131I 治療后證實存在淋巴結轉移的PTC 術后患者。納入標準：①術后病理為PTC，131I 治療后行131I 全身顯像及頸部SPECT/CT 融合斷層顯像證實頸部存在轉移淋巴結病灶；②131I 治療前3 月內未行增強CT 檢查；③術前及131I 治療前1 周內行頸部CT 平掃，圖像上無可影響紋理分析的嚴重偽影。排除標準：①CT 圖像偽影明顯，影響紋理分析；②轉移淋巴結短徑小于3 mm。

對照組：回顧性收集同期于杭州市腫瘤醫(yī)院就診排除甲狀腺惡性腫瘤的患者。納入標準：①手術病理確診為甲狀腺良性腫瘤；②臨床評估患者無其他頭頸部疾病；③術前1 周內行頸部CT 平掃。排除標準：①CT 圖像偽影明顯，影響紋理分析。②淋巴結短徑小于3 mm。

最終納入研究的患者數(shù)為：病例組49 例（男∶女=16∶33，年齡22～71歲，中位年齡43 歲），對照組40 例（男∶女=6∶34，年齡26～72歲，中位年齡54 歲）。

1.2 影像檢查

轉移組與對照組患者均使用Somatom Emotion 16（Siemens，德國）CT 儀進行CT 平掃，掃描參數(shù)相同，具體如下：仰臥位，掃描范圍自顱底至主動脈弓水平，管電壓110 kV，電流100 mA，層厚為3 mm，矩陣512×512，窗寬250 HU，窗位50 HU。

轉移組患者于服用治療劑量131I-碘化鈉溶液（100～200 mCi）72 h 后使用Infinia Hawkeye 4（GE，美國）雙探頭SPECT/CT 儀進行131I 全身顯像及頸部131I SPECT/CT 斷層顯像。全身顯像參數(shù)如下：高能通用型準直器，仰臥位，采集矩陣256×1 024，掃描速度18 cm/min。SPECT/CT 斷層顯像范圍包括131I 全身顯像所示頸部異常攝131I 部位，顯像參數(shù)如下：采集矩陣128×128，6°/幀，10 s/幀，連續(xù)采集360°。同機定位CT 采集參數(shù)：層厚5 mm，電流2.5 mA，管電壓120 kV。

1.3 圖像分析

轉移組淋巴結選擇，由兩位閱片經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學科醫(yī)生根據(jù)結合131I 全身顯像及131I SPECT/CT融合斷層顯像對患者病灶獨立進行定性分析，判斷標準為：在甲狀腺床以外并且排除生理性攝取的異常放射性濃聚部位，在131I 治療前CT 平掃圖像中于對應解剖部位可發(fā)現(xiàn)淋巴結，即判斷為病灶（圖1）。病例組49 例患者中共確定轉移組淋巴結49 個。當兩位醫(yī)生意見一致后記錄轉移淋巴結病灶的具體部位，在CT 平掃圖像選擇對應淋巴結的最大層面，量取并記錄淋巴結的長短徑，并計算長短徑之比（Ratio of long short diameter，L/S），對計算結果如有異議則討論達成一致意見。

圖1 男，43歲，甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移。圖1a：SPECT/CT 同機定位CT 圖像；圖1b：SPECT/CT 融合圖像；圖1c：常規(guī)CT 平掃圖像，右側頸部轉移淋巴結（→）。Figure 1.A 43-year-old male patient with papillary thyroid carcinoma with cervical lymph node metastasis.Figure 1a: CT image of SPECT/CT;Figure 1b: SPECT/CT fusion image.Figure 1c: CT plain scan image,right cervical metastatic lymph node(→).

對照組淋巴結選擇：對照組40 例患者中共選取對照組淋巴結46 個。由兩位閱片經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學科醫(yī)生共同在對照組患者的術前頸部CT 圖像上選擇短徑大于3 mm 的淋巴結的最大層面，量取并記錄淋巴結的長短徑，計算L/S。

1.4 影像組學分析

將所有納入研究的淋巴結的CT 平掃圖像由DICOM 格式轉為BMP 格式（24 位位圖），然后將BMP 圖像導入MaZda 4.6 版紋理分析軟件，在目標淋巴結最大層面的CT 圖像上手動勾畫淋巴結感興趣區(qū)域（Region of interest，ROI），設置圖像標準化方式μ±3σ（μ 為像素灰度強度的平均值，σ 為標準差），提取ROI 內包括灰度直方圖（histogram）、絕對梯度（absolute gradient，GRA）、灰度共生矩陣（cooccurrence matrix，COM）、游程矩陣（run-length matrix，RLM）、自回歸模型（auto-regressive model，AR）和小波變換（wavelet transform，WAV）在內的6大類紋理特征參數(shù)。其中灰度直方圖、絕對梯度為一階紋理參數(shù)，分別描述了ROI 內像素灰度的直方圖及幅值梯度的直方圖，提供了像素灰度的信息，但不包含空間關系信息。灰度共生矩陣、游程矩陣為二階紋理參數(shù)，可以反映像素的灰度和空間關系，游程矩陣可提供灰度值游行長度的信息，描述ROI 中特定方向上的灰階強度的同質性；灰度共生矩陣反映灰階的分布情況，描述了具有同樣或接近灰度值的像素的位置分布特性；自回歸模型及小波變換為高階紋理參數(shù)，自回歸模型是基于模型的紋理參數(shù)，它假定了像素的灰度值可由相鄰的四個像素的灰度值預測，描述了相鄰像素灰度值之間的統(tǒng)計相關性；小波變換描述圖像經(jīng)離散小波變換后的各頻帶的頻帶能量[4]。每個病例共提取紋理特征近300 個。將提取的紋理特征,采用MaZda 軟件自帶的費希爾系數(shù)（Fisher coefficient，F(xiàn)isher）、最小分類誤差聯(lián)合平均相關系數(shù)（Minimisation of classification error probability and average correlation coefficients，POE ＋ACC）、互信系數(shù)（Mutual information coefficient，MI）3 種紋理特征降維算法進行降維。其中，F(xiàn)isher 判別法借助方差分析的思想，將多維數(shù)據(jù)投影至一維直線上，使不同總體間數(shù)據(jù)盡量分散，而每個總體內部之間數(shù)據(jù)則盡量集中，從而提高組間的區(qū)分能力。POE+ACC 是先計算一個特征的分類誤差，然后通過最小化分類誤差以及最小化平均相關系數(shù)來確定下一個特征的選取，重復以上過程直到達到規(guī)定的特征數(shù)量的最大值。MI 則是通過計算類與特征之間相互影響的信息量，提取其中對組間分類影響度比較大的特征。降維后分別獲得10 個、10 個、10個，共計30 個最佳紋理特征。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 轉移組與對照組淋巴結L/S 差異

轉移組淋巴結L/S 為1.45±0.37，對照組淋巴結L/S 為1.47±0.36，二者之間無顯著統(tǒng)計學差異（P=0.81）。

2.2 轉移組與對照組淋巴結紋理參數(shù)分析

在降維分析后獲得的30 個紋理參數(shù)中，去除重復參數(shù)后剩余25 個參數(shù)（表1），對以上參數(shù)進行正態(tài)性檢驗并篩選轉移組和對照組間有顯著統(tǒng)計學差異的紋理參數(shù)，結果見表2，獲得具有統(tǒng)計學差異的參數(shù)9個，分別為梯度方差（P=0.002）、S（0，2）均數(shù)和（P=0.000）、S（0，1）均數(shù)和（P=0.000）、S（0，5）變異數(shù)差（P=0.009）、S（1，-1）均數(shù)和（P=0.003）、S（1，1）均數(shù)和（P=0.004）、小波變換低低頻_s-2（P=0.000）、S（1，0）均數(shù)和（P=0.006）、S（5，5）相關性（P=0.003），將以上9 個參數(shù)分別繪制ROC 曲線，并計算AUC（表3），最終得到具有較好診斷價值（AUC 大于0.7）的4 個紋理參數(shù)（圖2），分別為小波變換低低頻_s-2、S（0，1）均數(shù)和、S（0，2）均數(shù)和和梯度方差，AUC 分別為0.747、0.746、0.726、0.701。

圖2 受試者工作特性曲線。Figure 2.Receiver operating characteristic curve.

表1 降維后獲得的紋理參數(shù)

表2 轉移組與對照組紋理參數(shù)的組間比較

表3 具有統(tǒng)計學差異的紋理參數(shù)ROC 曲線下面積

續(xù)表2 轉移組與對照組紋理參數(shù)的組間比較

3 討論

淋巴結轉移是PTC 最常見的轉移方式，術前及術后隨訪中對頸部淋巴結評估的常規(guī)影像學手段包括B 超、增強CT。其中B 超因其價格低、診斷靈敏度及特異度高，是臨床評估頸部淋巴結的最常用手段，但B 超具有對深部淋巴結評估受限、受操作者主觀因素影響較大等缺點[5-6]。對于增強CT，有文獻報道其對PTC 轉移性淋巴結診斷的敏感度僅為55%，特異度為87%[7]，而且對于術后需要行放射性131I 治療的患者，術前增強CT 會導致患者體內碘含量增高，抑制病灶對131I 的攝取，為避免影響碘治療效果，增強CT 后常規(guī)需要推遲一段時間再進行131I治療[8]。CT 平掃雖可以避免碘造影劑的影響，但所能提供的信息較少，常規(guī)閱片對轉移淋巴結診斷的幫助有限。

CT 紋理分析是一種新型的計算機輔助圖像后處理技術，其原理是基于ROI 內的各像素灰度的分布及變化規(guī)律，通過計算提取紋理特征，描述圖像各像素及其相鄰像素之間的灰度變化規(guī)律，揭示肉眼無法識別的數(shù)字化圖像信息，量化分析組織的異質性[3，9]。CT 紋理分析在直腸癌、肺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的轉移淋巴結評估方面已有相關運用[10-12]，在PTC頸部轉移淋巴結的評估中也見少量CT 紋理分析的報道[13]，但這些研究以回顧性研究為主，參照術后病理對術前影像進行較粗略的定位、定性分析，無法做到將病理所見的病灶與CT 影像中的相應部位進行精確對位。

PTC 細胞保留了甲狀腺濾泡細胞的部分功能，同樣具有攝碘能力，該特性讓我們通過131I SPECT顯像可以發(fā)現(xiàn)其他常規(guī)影像難以探及的淋巴結轉移病灶，進一步進行斷層顯像可實現(xiàn)對病灶的精準定位，對頭頸部異常攝碘灶的定位定性準確率可達98%以上[14]。本研究采用131I SPECT/CT 斷層顯像陽性作為判定轉移淋巴結的標準，在同期CT 圖像上判定對應轉移淋巴結的準確位置，克服了以往在CT圖像上對于轉移淋巴結缺乏有效辨別手段的困難。

本研究通過CT 紋理分析及篩選，最終獲得具有較好診斷效能的4 個紋理參數(shù)。其中小波變換低低頻_s-2 屬于小波變換類別紋理參數(shù)，反應了圖像經(jīng)小波變換后低頻信息量，描述了圖像的粗尺度信息[15]，本研究中轉移組淋巴結的小波變換低低頻_s-2 高于對照組，考慮可能與轉移淋巴結異質性較強，紋理粗糙有關。S（0，1）均數(shù)和、S（0，2）均數(shù)和均屬于灰度共生矩陣類別，代表了圖像像素的強度，數(shù)值越大，圖像越明亮。本研究中，轉移組淋巴結圖像的均數(shù)和值普遍高于對照組，考慮與甲狀腺癌轉移淋巴結內部容易出現(xiàn)砂礫體有關。梯度方差屬于絕對梯度紋理參數(shù)，體現(xiàn)了ROI 中相鄰像素灰階強度差值離散情況。本研究發(fā)現(xiàn)轉移組淋巴結梯度方差低于對照組，但該參數(shù)生物學相關較為有限，與腫瘤異質性的關聯(lián)仍需結合其他紋理參數(shù)綜合評價及進一步的研究[16]。

本研究結果提示，基于CT 平掃圖像的CT 紋理分析在評估PTC 頸部淋巴結轉移中具有潛在的臨床應用價值，通過高通量的提取和分析圖像紋理參數(shù)，可協(xié)助判斷病灶性質，準確評估病情以指導患者的個體化治療。

本研究為我們使用CT 影像組學技術鑒別PTC淋巴結轉移的初步嘗試，難免存在不足之處：①本研究為單中心研究，樣本量相對較少；②本研究選取的淋巴結短徑均大于3 mm，對短徑小于3 mm 的病灶圖像處理困難；③在圖像處理中需要進行圖像格式的轉換，在轉換過程中可能存在原始數(shù)據(jù)的損失，未來我們計劃使用專用軟件直接處理原始圖像，盡可能避免造成原始數(shù)據(jù)損失的因素；④本研究使用二維平面圖像進行數(shù)據(jù)處理，存在空間采樣的不足。未來我們擬嘗試進行三維圖像提取，以期獲取更豐富的圖像信息，并可進一步將紋理特征提取與機器學習相結合，提升數(shù)據(jù)分析效能及建立評估模型，以更好地指導臨床個體化治療。