應用二維斑點追蹤成像評價腎移植和血液透析患者左心室與頸動脈功能變化

韓玥，張佩佩，沈彬，王藝璇，李菲，王蓓

（山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院），山東 濟南 250014）

慢性腎臟疾病（Chronic kidney disease，CKD）終末期表現為尿毒癥，此時，患者大多需要進行維持性血液透析（Hemodialysis，HD）治療，而HD 帶來的額外心血管風險疊加在由預先存在的腎臟疾病引起的心臟負荷下，使得心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）的發(fā)生成為終末期腎病（End-stage renal disease，ESRD）患者的致命因素[1]。然而目前，除了維持性透析治療，腎移植（Renal transplantation，RT）也是ESRD 患者的主要治療方式，其應用了更好的手術技術和免疫抑制治療，腎臟功能的恢復可能逆轉一些心臟和大血管變化[2]，從而明顯降低ESRD 患者的死亡率。

二維斑點追蹤成像技術（Two dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）是一種與角度無關的、精確無創(chuàng)的心功能定量評估方法[3]。已經顯示出在左室射血分數正常的缺血性心臟病、心肌病、心臟毒性以及各種其他心臟疾病的病理生理過程中有廣泛的臨床效用[4-8]。目前，2D-STI 也可以用于測量動脈的周向應變（Carotid circumferential strain，CCS）以評估血管硬化程度，為動脈硬化患者動脈管壁彈性的評估提供了新的方法[9]。所以本研究擬應用2D-STI 定量評估并比較HD 和RT 患者的頸動脈彈性功能和左心室收縮功能，以期為腎移植患者術后心血管功能損傷的恢復提供證據，盡早提示ESRD 患者腎移植術后CVD 的發(fā)生。

1 資料和方法

1.1 研究對象

2021 年2—10 月就診于山東省千佛山醫(yī)院的107 例ESRD 患者參與了本研究，其中男68例，女39例，年齡22～66歲，將所有ESRD 患者根據不同的治療方法，分為血液透析組（HD 組）67例，其中男41例，女26例，年齡22～66歲，平均（43.15±10.66）歲，血液透析積累時間為4～84月，平均（24.88±19.57）月；移植腎組（RT 組）40例，其中男27例，女13例，年齡23～65歲，平均（39.30±12.39）歲，術前血液透析積累時間為4～84月，平均（20.38±17.67）月，移植時間為8～132月，平均（34.20±31.26）月。納入標準：RT 組年齡≥18 歲并首次接受同種異體腎移植手術的ESRD 患者，術前均已規(guī)律進行3 月以上的維持性血液透析治療，患者積累的血液透析時間與HD 組相匹配。所有腎移植術后患者均無排斥反應的發(fā)生，接受甲強龍+嗎替麥考酚酯+他克莫司的免疫治療標準方案。排除標準為術前腹膜透析、維持性血液透析時間＜3 月、未經治療的高脂血癥、糖尿病、原發(fā)性高血壓、心臟疾病、腦梗死、惡性腫瘤、活動性感染及慢性肝炎患者；并且通過超聲檢查排除左心室肥大、瓣膜疾病、心包疾病或心肌病等心臟結構性疾病；心律失常、存在頸動脈斑塊患者也排除在外。

同時選擇與RT 組年齡、性別相匹配的健康受試者40 例（健康對照組），其中男27例，女13例，年齡23～65歲，平均（39.63±12.79）歲。健康對照組均無心肺、肝臟、腎臟疾病，且所有受試者檢查前24 小時內未服用茶、咖啡和酒精。

所有上述候選人都接受了詳細的臨床評估和生化測試。包括病史、身高、體質量、空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、總膽固醇（Cholesterol，CHOL）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血鈣（Serum calcium，Ca）和血磷（Serum phosphorus，P）濃度。采用MDRD 公式估算腎小球濾過率（Estimate of glomerular filtration rate，eGFR），并且于平靜呼吸狀態(tài)下測量左側肱動脈收縮壓和舒張壓。

本研究方案獲得我院倫理委員會批準[YXLLKY-2021（032）]，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 超聲檢查

采 用Philips EPIQ 7C（Philips，Bothell.WA.USA）超聲診斷儀，使用L12-5 探頭（頻率6～9 MHz）和S5-1 探頭（頻率2.0～3.5 MHz）分別進行頸動脈和超聲心動圖成像。所有受試者均于平靜呼吸后連接胸導聯心電圖。

1.2.1 超聲心動圖檢查

患者取左側臥位，采用配備S5-1 探頭進行常規(guī)二維和多普勒超聲心動圖檢查，以排除患者是否存在心律失常及心臟結構性疾病，包括左心室肥大、瓣膜疾病、心包疾病或心肌病。通過雙平面Simpson法計算左心室射血分數（Left ventricular ejection fraction，LVEF）。后于標準心尖四腔心切面（Fourchamber view，4C）、三腔心切面（Three-chamber view，3C）及兩腔心切面（Two-chamber view，2C）觀察圖像，儲存連續(xù)3 個心動周期的二維灰階動態(tài)圖像并于QLab 工作站行圖像分析。對每一動態(tài)圖像于心內膜邊界最清晰時手動勾畫各切面左室心內膜邊界，使感興趣區(qū)域完全覆蓋心肌壁厚度，獲得左心室各節(jié)段時間-應變曲線，并且自動得到左室各個切面不同節(jié)段的收縮期縱向應變（4CGLS、2CGLS 和3CGLS）、左心室整體收縮期縱向應變（Left ventricular global longitudinal strain，LVGLS）和18 節(jié)段應變牛眼圖（圖1）。

1.2.2 頸動脈超聲檢查

患者取仰臥位，使用L12-5 探頭獲得舒張末期右側頸動脈球部附近1.0～2.0 cm 處內中膜厚度（Carotid intima-media thickness，CIMT）和管徑寬度（Common carotid artery diameter，CCAD）。CIMT≥1.5 mm 時被定義為斑塊形成，同時獲得頸動脈收縮期峰值流速（Peak systolic velocity，PSV）、舒張末期流速（End-diastolic velocity，EDV）和阻力指數（Resistance index，RI）。后將設備切換到S5-1 探頭，于相同節(jié)段獲得頸動脈短軸圖像，并存儲3 個連續(xù)心動周期的動態(tài)圖像進入QLab 工作站。在QLab 中選擇基底段圓周應變測量選項，首先描畫頸動脈內膜邊緣曲線，隨后調整感興趣區(qū)寬度，使其與血管壁厚度一致，通過逐幀跟蹤頸動脈管壁的組織運動計算出CCS（圖2）。

圖1a 心尖兩腔心切面左心室時間應變曲線。圖1b 心尖三腔心切面左心室時間應變曲線。圖1c 心尖四腔心切面左心室時間應變曲線。圖1d 左心室整體收縮期縱向應變牛眼圖。Figure 1 a.Left ventricular time-strain curve in apical two-chamber view.Figure 1b.Left ventricular time -strain curve in apical three -chamber view. Figure 1c. Left ventricular time-strain curve in apical fourchamber view.Figure 1d.Bull’s-eye diagram of the left ventricular global systolic longitudinal strain.

圖2a 1 例健康受試者右側頸動脈CCS 為10.6%。圖2b 1 例血液透析患者右側頸動脈CCS 為5.5%。圖2c 1 例腎移植患者右側頸動脈CCS 為7.1%。Figure 2 a.CCS of the right carotid artery of a healthy subject: 10.6%.Figure 2b.CCS of the right carotid artery of a hemodialysis patient: 5.5%.Figure 2c.CCS of the right carotid artery of a renal transplantation patient: 7.1%.

1.3 統(tǒng)計學方法

應用統(tǒng)計軟件GraphPad Prism 9.0 進行數據分析，首先使用Shapiro-Wilk 檢驗對計量資料進行正態(tài)性檢驗，計量資料用表示，符合正態(tài)分布的計量資料采用ANOVA 單因素方差分析，并用LSD 檢驗進行組間兩兩比較；不符合正態(tài)分布的計量資料采用Kruskal-Wallis 檢驗進行分析，并進行組間多重比較。計數資料以n 表示，三組間的比較采用χ2檢驗。頸動脈應變參數與左心室應變參數之間的相關性采用Pearson 相關性分析，維持性血液透析累積時間與2D-STI 參數之間的相關性采用Spearman相關性分析，其中r≥0.8 為極強相關，0.6≤r＜0.8 為強相關，0.4≤r＜0.6 為中等程度相關，0.2≤r＜0.4 為弱相關，r＜0.2 表示極弱相關或無相關。所有統(tǒng)計試驗均為雙側，以P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3 組受試者一般資料和實驗室指標的比較

3 組受試者年齡、身高、體質量、LDL-C、FPG 及Ca 差異均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），收縮壓、舒張壓、TG、CHOL、eGFR 及P 差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），組間兩兩比較，RT 組TG、CHOL、LDL-C 及eGFR 較HD 組高，RT 組P 較HD 組低；此外，與健康對照組相比，RT 組收縮壓、舒張壓、TG、CHOL 增高，eGFR 減低，HD 組收縮壓、舒張壓、P 增高，eGFR減低，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 3 組受試者一般資料和實驗室指標比較

2.2 3 組受試者超聲心動圖參數的比較

HD 組、RT 組及健康對照組的LVEF、4CGLS、3CGLS、2CGLS 及LVGLS 值均有統(tǒng)計學差異（P＜0.01），進一步組間比較，RT 組和HD 組的LVEF 之間的差異無統(tǒng)計學意義，但是2D-STI 測量的4CGLS、3CGLS、2CGLS 及LVGLS值，RT 組均大于HD組，差異有明顯統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；并且相較于健康對照組，RT組和HD組的LVEF、4CGLS、3CGLS、2CGLS 及LVGLS 值均有一定程度減低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 3 組受試者超聲心動圖參數的比較

2.3 3 組受試者頸動脈參數的比較

HD 組、RT 組及健康對照組的CIMT 和CCS 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），但在CCAD、PSV、EDV、RI 之間的差異均無統(tǒng)計學差異。組間兩兩比較顯示，CIMT 在RT 組和健康對照組都較HD 組有明顯減低（P＜0.05），但在RT 組和健康對照組之間差異無統(tǒng)計學意義。RT 組和HD 組的CCS 均小于健康對照組，并且RT 組的CCS 高于HD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）（表3）。

表3 3 組受試者頸動脈超聲參數的比較

2.4 頸動脈彈性參數與左心室應變參數的相關性分析

Pearson 相關分析發(fā)現：RT 組CCS 與4CGLS、2CGLS 及LVGLS 呈中等程度負相關（r=-0.40、r=-0.50、r=-0.53，P＜0.05），與3CGLS 呈弱負相關（r=-0.33，P＜0.05）；對于HD組，CCS 與2CGLS 及LVGLS 呈中等程度負相 關（r=-0.44、r=-0.40，P ＜0.05），與4CGLS 和3CGLS 呈弱負相關（r=-0.24、r=-0.26，P＜0.05）。此外，我們通過Spearman 相關性分析還發(fā)現HD 組的透析時間與CCS 呈中等程度負相關（r=-0.54，P＜0.01），與LVGLS 呈弱正相關（r=0.37，P＜0.05）（圖3）。

3 討論

圖3a 腎移植組頸動脈周向應變（CCS）與左心室整體縱向應變（LVGLS）的相關性。圖3b 血液透析組頸動脈周向應變（CCS）與左心室整體縱向應變（LVGLS）的相關性。圖3c 累積透析時間與頸動脈周向應變（CCS）的相關性。圖3 d 累積透析時間與與左心室整體縱向應變（LVGLS）的相關性。Figure 3a.Correlation between carotid circumferential strain (CCS) and left ventricular global longitudinal strain (LVGLS) in kidney transplantation group.Figure 3b.Carotid circumferential strain (CCS) and left ventricular global longitudinal strain(LVGLS) in hemodialysis group.Figure 3c.Correlation between maintenance hemodialysis time and carotid circumferential strain(CCS).Figure 3d.Correlation between maintenance hemodialysis time and left ventricular global longitudinal strain(LVGLS).

CKD 患者，特別是ESRD 患者，發(fā)生心血管事件的風險增加，其中透析患者的發(fā)生率最高[10]，ESRD 患者腎功能損害引發(fā)心血管事件的相關因素除了尿毒素的直接累積還有炎癥的參與及介導等復雜因素[11-12]，雖然HD 治療有益于腎臟，但它會加劇機體已存的炎癥狀態(tài)，伴隨炎癥的氧化應激也會損害腎臟自身結構，導致腎功能進一步惡化，此時，ESRD患者會進入CVD 發(fā)生峰值時間段[1]，而RT 術后腎功能的恢復使機體內環(huán)境發(fā)生巨大變化。所以本研究發(fā)現的部分實驗室指標在3 組之間均有不同程度的改變，可能與ESRD 患者不同治療方式的選擇、代謝障礙、貧血、電解質紊亂以及尿毒素等相關因素的改變有關，這與既往研究結果一致[13]。

2D-STI 通過實時追蹤心肌組織的空間運動位置，能更客觀、準確反應心肌的形變[14]。目前，相較于臨床常用的左心室收縮功能指標LVEF 來說，2D-STI能更早的發(fā)現心肌損害[15]，GLS 降低早已被證明是一個可以檢測早期心肌形變的有用參數[16]。本研究表明ESRD 患者中HD 組和RT 組LVEF 均低于健康對照組，但RT 組和HD 組的LVEF 之間的差異無統(tǒng)計學意義，但是對于2D-STI 測量的4CGLS、3CGLS、2CGLS 及LVGLS值，RT 組均大于HD組，差距具有統(tǒng)計學意義，說明相較于健康對照組，ESRD患者均表現出左心室收縮功能減低，這或許與長期暴露于尿毒癥環(huán)境使心肌細胞衰竭和死亡有關[17]，大部分ESRD 患者存在保留射血分數的心功能不全，但以LVGLS 為代表的左心室收縮功能在3 組患者之間均存在明顯差距，進一步證明2D-STI 比常規(guī)超聲心動圖能更早的發(fā)現并量化心肌損害的恢復，同時說明腎移植術后雖能改善心肌纖維運動，但心肌細胞的衰竭和死亡仍在心肌損害中是不可逆的。

CIMT 長期以來被認為是反應動脈結構異常的良好指標，也是預測未來CVD 是否發(fā)生的重要標志[18]，2D-STI 通過追蹤動脈壁在圓周方向上運動軌跡的改變進而判斷動脈壁的彈性功能，是目前評估動脈硬化程度的新指標[9]。本研究表明，在健康對照組、RT 組、HD 組3 組中CIMT 逐漸減低，CCS 增高，說明CKD 的尿毒癥環(huán)境加速了動脈疾病的進展，使血管結構和功能產生變化，這與既往研究一致[19]。另外，我們的研究發(fā)現RT 術后HD 患者的CIMT 逐漸恢復至正常水平，但以CCS 為代表的頸動脈彈性功能仍明顯低于健康對照組，提示雖然在RT 術后以CIMT 為代表的動脈形態(tài)學已恢復正常水平，這與既往研究相一致[20]，但動脈的彈性功能仍未達到正常水平，因此以CCS 為代表的頸動脈功能改變，是判斷和量化RT 術后動脈功能恢復程度的更為敏感的指標，驗證了Litwin等[21]提出的RT 術后動脈結構和功能變化是相關的，但并非密不可分。本研究還發(fā)現隨著維持性血液透析時間延長，動脈硬度增加，這意味著長期暴露于尿毒癥環(huán)境或透析治療可能會導致血管損傷的累積。

目前，大量研究集中于CKD 患者傳統(tǒng)的心臟和動脈的損害，關于二者功能改變之間的相關性研究較少。本研究進一步分析了頸動脈彈性參數和左心室縱向應變參數的相關性，結果顯示，頸動脈彈性功能減低與左心室收縮功能的改變存在關聯。當動脈硬化發(fā)生時，動脈彈性降低，大動脈被動擴張能力減弱，左心室后負荷增加，致使左心室重塑引起左室收縮功能受損[22]。所以準確評估和識別動脈硬度的增加可能有助于減少患者CVD 的發(fā)生風險和CKD 的進展[23]。

腎移植術的成功與改善CKD 患者的長期預后相關，然而，即使在移植后，CVD 仍然是導致死亡的主要原因[24]。在腎移植術后改進對CVD 高危個體的檢測，希望可以增加從更密切的心血管隨訪和更積極的預防性治療中獲益的患者[25]。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究為橫斷面研究，在今后可進一步對HD 患者在RT 術后的持續(xù)隨訪來觀察心血管功能的變化，以期為心血管功能損傷的恢復提供更加豐富的論證。其次，本研究僅說明了左心室收縮功能與頸動脈硬化改變之間存在一定的相關性，但二者之間的相互作用的順序性仍未經過全面證實；最后，研究樣本量較小，在將來的研究中，可進行多中心的擴大樣本研究，進一步佐證ESRD 患者心血管功能的改變。

綜上，相比傳統(tǒng)頸動脈超聲及超聲心動圖，2DSTI 定量評估維持性血液透析患者腎移植術后心血管功能改善的效果更好。且相較于血液透析，腎移植對心血管功能的恢復有良好的影響。此外，ESRD 患者左心室收縮功能與動脈彈性的改變具有相關性。