18F-FDG PET/CT 在腎透明細(xì)胞癌病理分級(jí)與分期中的應(yīng)用價(jià)值

廖鳳翔，鄒志剛，劉謙，漆婉玲，曾慶云，駱柘璜

（1.江西省人民醫(yī)院 南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006；2.江西省瑞金市人民醫(yī)院CT/MRI室，江西 瑞金 342500）

腎細(xì)胞癌約占成人惡性腫瘤的4%，在泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率中僅次于膀胱癌，且呈逐年上升趨勢(shì)[1]。所有腎細(xì)胞癌的病理亞型中，腎透明細(xì)胞癌（Clear cell renal carcinoma，ccRCC）最常見，約占各類腎細(xì)胞癌的75%～85%[2]。目前，F(xiàn)uhrman 核分級(jí)是應(yīng)用最廣泛的腎細(xì)胞癌分級(jí)系統(tǒng)，是判斷ccRCC 惡性程度的重要依據(jù)，也是比較公認(rèn)的評(píng)估腎癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素之一[3]。最近有研究顯示影像學(xué)檢查如CT、MRI 的某些影像參數(shù)可能與ccRCC 的病理分級(jí)存在關(guān)系[4-6]。

18F-FDG PET/CT 作為一項(xiàng)新興的分子影像技術(shù)，廣泛應(yīng)用于腫瘤的診斷、鑒別診斷、分期、療效及預(yù)后評(píng)估中，在腎細(xì)胞癌中也有著較大的作用[7-8]。18F-FDG PET/CT 在腫瘤方面的應(yīng)用主要是基于腫瘤惡性程度與葡萄糖代謝相關(guān)，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）是最常用的代謝參數(shù)，有研究證明其在區(qū)分ccRCCC 的Fuhrman 核分級(jí)有一定價(jià)值[9]。

本文收集2016 年1 月—2019 年12 月在我院行18F-FDG PET/CT 檢查并術(shù)后病理確診為ccRCC的患者36例，回顧性分析其PET/CT 影像特征，并與病理對(duì)照，旨在探討PET/CT 在腎透明細(xì)胞癌術(shù)前病理分級(jí)和分期中的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

收集2016 年1 月—2019 年12 月在我院行18F-FDG PET/CT 檢查且病理確診為ccRCC 的患者共36例，其中男25例，女11例，年齡23～94歲，平均（59.0±18.3）歲。所有患者均在PET/CT 檢查后手術(shù)或穿刺活檢，其中手術(shù)局部或根治性切除26例，穿刺活檢10例，PET/CT 檢查距離病理檢查時(shí)間最短5天，最長37天，平均（19.6±0.8）天。全部病例均為單發(fā)病灶，其中左腎25例，右腎11 例。病理核分級(jí)：36 例ccRCC Fuhrman 核分級(jí)（以病理最高分級(jí)定級(jí)，如核3級(jí)，局部可見核4級(jí)，定為核4 級(jí)）1 級(jí)4例，2 級(jí)19例，3 級(jí)8例，4 級(jí)5 例。

1.2 PET/CT 檢查方法

所有患者禁食6 h 以上，空腹血糖＜11.1 mmol/L，腕或肘靜脈注射18F-FDG 后（劑量0.10～0.14 mCi/kg），靜臥休息40～60 min 行PET/CT 檢查。上床后先行CT 掃描（100～120 mA、120 kV、層厚3.75 mm），掃描范圍從顱頂至股骨上1/3；再行PET 3D 模式采集（6～8 床位、3 分鐘/床位），范圍同CT，圖像迭代法重建，并基于CT 對(duì)圖像進(jìn)行衰減校正；CT 及PET 校正后的圖像傳輸?shù)紾E AW4.62 工作站上進(jìn)行自動(dòng)融合及相關(guān)后處理。PET/CT 機(jī)型為GE Discovry STE。18F-FDG 由本科自行合成（GE MiniTrace 回旋加速器，Tracer lab FXFN 或Fast lab2 放射性藥物自動(dòng)化合成器），放化純度＞95%。

1.3 影像分析

視覺評(píng)價(jià)：以肝臟FDG 攝取作為參照，將ccRCC的FDG 攝取分為高、等和低于肝臟3 個(gè)等級(jí)，病灶FDG 攝取高于肝臟視為陽性。

半定量分析：盡可能包含腫瘤組織并避開周圍腎盂的生理性攝取勾畫病灶感興趣區(qū)（ROI）測(cè)量SUVmax，同樣選擇FDG 攝取較均勻的正常肝實(shí)質(zhì)勾畫ROI 測(cè)量肝臟SUVmean，計(jì)算瘤肝比例（TLR），TLR＞1 視為陽性。在CT 橫斷面上測(cè)量病灶的最大徑（MD），必要時(shí)參考增強(qiáng)CT 或MRI 圖像。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)處理應(yīng)用SPSS 23.0 軟件完成，病變MD 與SUVmax 相關(guān)性應(yīng)用回歸分析，高、低分化ccRCC 組和有、無轉(zhuǎn)移組ccRCC 的SUVmax、MD 應(yīng)用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，P＜0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并通過SUVmax 和MD ROC 曲線分析確定最佳截點(diǎn)區(qū)分高分化ccRCC 和有無轉(zhuǎn)移。

2 結(jié)果

2.1 ccRCC 18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)

36 例病變，PET/CT 檢出28例，檢出率77.8%，診斷腎細(xì)胞癌25例，準(zhǔn)確率為69.4%。形態(tài)表現(xiàn)為圓形或類圓形22例，橢圓形8例，不規(guī)則形6 例；病灶邊緣光滑、清晰27例，邊緣模糊或毛糙9例，13例邊緣可見分葉征；33 例病灶呈等或低密度，3 例呈高或稍高密度，密度明顯不均勻9例，大致均勻27例，囊變2例，點(diǎn)樣鈣化2 例；病灶MD 為17～204 mm，平均（58.1±35.7）mm；肉眼觀察FDG 攝取高于肝實(shí)質(zhì)23例，等于或近似肝實(shí)質(zhì)12例，低于肝實(shí)質(zhì)1例；病灶SUVmax 1.1～27.1，平均6.9±6.3；ccRCC 病灶MD 與SUVmax 無明顯線性相關(guān)。

2.2 Fuhrman 核分級(jí)與病變SUVmax、MD 之間的關(guān)系

根據(jù)病理核分級(jí)將病變分為高分化和低分化兩組，核1、2 級(jí)為高分化組（圖1），3、4 級(jí)為低分化組（圖2），兩組SUVmax、病變MD 的比較見圖3 和表1，低分化組的ccRCC SUVmax 和MD 明顯大于高分化組。

表1 高低分化ccRCCs SUVmax、MD 比較

圖1 ccRCC 核2 級(jí)：男，23 歲；左腎上極見類圓形等密度影（箭示），MD 約為43 mm，內(nèi)見點(diǎn)狀鈣化，18FFDG 攝取與肝實(shí)質(zhì)相近，SUVmax 為3.0。圖1a：PET MIP 圖；圖1b：CT 橫斷位；圖1c：PET/CT 融合圖；圖1d：病理圖HE。Figure 1.ccRCC nuclear Grade 2: male,23 years old;A quasi-circular isodensity lesion (arrow) was shown in the upper pole of the left kidney,MD was about 43 mm,and spot-like calcification was observed inside.18F-FDG uptake was similar to that of liver parenchyma,and SUVmax was 3.0.Figure 1a: PET MIP;Figure 1b: CT transverse;Figure 1c: PET/CT fusion;Figure 1d: pathological picture(HE).

圖2 ccRCC 核3級(jí)，部分4 級(jí)：男，45 歲；右腎見類圓形混雜密度影（箭示），內(nèi)見壞死，MD 約45 mm，18F-FDG 攝取不均勻增高，邊緣為主，SUVmax 為11.4。圖2a：PET MIP 圖；圖2b：CT 橫斷位；圖2c：PET/CT 融合圖；圖2d：病理圖HE。Figure 2.ccRCC nuclear grade 3,partial grade 4: male,45 years old;in the right kidney,there was a quasi-circular mixed density lesion(arrow),necrosis was observed inside,MD was about 45 mm,uptake of 18F-FDG increased unevenly,especially in the edge,and SUVmax was 11.4.Figure 2a: PET MIP;Figure 2b: CT transverse;Figure 2c: PET/CT fusion;Figure 2d: pathological picture(HE).

圖3 不同分化程度ccRCC 最大徑MD（圖3a）與SUVmax（圖3b）箱形圖。Figure 3.Boxplots of MD(Figure 3a) and SUVmax(Figure 3b) of ccRCC with different differentiation degrees.

2.3 有轉(zhuǎn)移與無轉(zhuǎn)移ccRCC 與SUVmax、MD 間的關(guān)系

兩組SUVmax、MD 見圖4、表2，有轉(zhuǎn)移的ccRCC組SUVmax、MD 均大于無轉(zhuǎn)移組。

表2 有轉(zhuǎn)移與無轉(zhuǎn)移ccRCC SUVmax、MD 比較

圖4 伴和不伴轉(zhuǎn)移ccRCC 最大徑MD（圖4a）與SUVmax（圖4b）箱形圖。Figure 4.Boxplots of MD(Figure 4a) and SUVmax(Figure 4b) of ccRCC with and without metastasis.

2.4 病變MD、SUVmax 評(píng)估高、低分化ccRCC 的效能

見圖5a。SUVmax ROC 曲線下面積AUC 0.957，MD ROC 曲線下面積（AUC）0.722，約登指數(shù)最大值對(duì)應(yīng)SUVmax 為4.1，MD 為37 mm，兩者相應(yīng)敏感性和特異性分別為91.3%、92.3%和82.6%、61.5%。

圖5a SUVmax 和MD 區(qū)分高低分化ccRCC ROC 曲線。圖5b SUVmax、MD 區(qū)分有轉(zhuǎn)移與無轉(zhuǎn)移ccRCC ROC。Figure 5a.ROC curve of SUVmax and MD for distinguishing ccRCC of high and low differentiation.Figure 5b.ROC curve of SUVmax and MD for distinguishing ccRCC with and without metastasis.

SUVmax 和MD 評(píng)估ccRCC 轉(zhuǎn)移的效能（圖5b）：區(qū)分有轉(zhuǎn)移和無轉(zhuǎn)移SUVmax ROC 的AUC 為0.751，約登指數(shù)最大值對(duì)應(yīng)SUVmax 為4.4，相應(yīng)敏感性和特異性分別為82.4%和63.2%；MD ROC 的AUC 為0.856，約登指數(shù)最大值對(duì)應(yīng)MD 為37 mm，敏感性為94.1%，特異性為57.9%。

2.5 ccRCC PET/CT 分期和臨床最終分期比較

以患者出院時(shí)的臨床和病理資料進(jìn)行分期作為標(biāo)準(zhǔn)，18F-FDG PET/CT 分期準(zhǔn)確率為86.1%，3 例Ⅰ期高估為Ⅳ期，2 例Ⅳ期低估為Ⅰ期（見表3，圖6）。

表3 ccRCC PET/CT 分期與臨床、病理最終分期比較

圖6ccRCC 核3 級(jí)、IV期，男，43 歲；左腎下極見類圓形略低密度影，最大徑約30 mm，邊緣欠清，18F-FDG 攝取增高，SUVmax 為5.9。左股骨頸局灶性骨質(zhì)破壞，18F-FDG 攝取增高，SUVmax 為5.2。圖6a：PET MIP圖，上箭示腎癌，下箭示股骨轉(zhuǎn)移；圖6b：CT 橫斷位；圖6c：PET/CT 融合圖；圖6d：病理圖（HE）。Figure 6.ccRCC nuclear grade 3 and stage Ⅳ,male,43 years old;in the lower pole of the left kidney,there was a quasi-circular lesion with slightly low density.the MD was about 30 mm,and the edge was not clear.The uptake of 18F-FDG increased,and SUVmax was 5.9.Focal bone destruction was shown in the left femoral neck,the uptake of 18F-FDG increased,and SUVmax was 5.2.Figure 6a: PET MIP diagram,upper arrow shown kidney cancer and lower arrow showed femur metastasis;Figure 6b: CT transverse;Figure 6c: PET/CT fusion;Figure 6d: pathological picture(HE).

3 討論

腎細(xì)胞癌惡性程度高、轉(zhuǎn)移早、易形成癌栓，約30%的患者確診時(shí)已轉(zhuǎn)移，30%的患者術(shù)后會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移[10]，因此預(yù)后較差、生存率低，5 年生存率約55%～60%[11]。早期手術(shù)能夠顯著降低死亡率，分期較晚或伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，需采取相應(yīng)的放化療或基因靶向治療。因此，早期診斷、準(zhǔn)確分級(jí)和分期對(duì)制訂有針對(duì)性的臨床治療方案有重要作用。ccRCC 常在體檢時(shí)彩超、CT 偶然發(fā)現(xiàn)，目前診斷主要依靠CT 或MRI 增強(qiáng)掃描，其能了解血供特點(diǎn)并周圍浸潤情況。但傳統(tǒng)影像學(xué)檢查無法反映ccRCC 的生物學(xué)活性，也容易遺漏隱匿性或較小的轉(zhuǎn)移病灶，不能完全滿足臨床治療決策需求。18F-FDG PET/CT 是解剖與功能代謝雙模態(tài)成像的代表，能夠從葡萄糖代謝水平評(píng)估腫瘤的生物學(xué)特征，在腎透明細(xì)胞癌分級(jí)、分期中的應(yīng)用日益增多[12]。

腎細(xì)胞癌原發(fā)病灶常顯示不同程度的18F-FDG攝取，SUVmax 等或高于肝實(shí)質(zhì)，不同的組織學(xué)亞型，SUVmax 存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，腎嫌色細(xì)胞癌低于ccRCC 和乳頭狀腎細(xì)胞癌[13]。本研究36 例ccRCC中，23 例FDG 攝取高于肝實(shí)質(zhì)，12 例與肝實(shí)質(zhì)相近，1 例低于肝實(shí)質(zhì)。一些研究表明ccRCC 的FDG 攝取與Fuhrman 核分級(jí)有關(guān)[14-15]，高級(jí)別ccRCC FDG 攝取明顯高于低級(jí)別者[16-17]。本研究高級(jí)別組SUVmax（9.3±6.7）明顯高于低級(jí)別組SUVmax（2.6±1.2），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000），與上述研究結(jié)論基本一致。但SUV 受多種因素影響，尤其是腎盂腎盞尿液的生理性攝取有可能高估病灶FDG 攝取，所以有學(xué)者通過對(duì)腫瘤SUVmax 和瘤肝SUV 比率（腫瘤SUVmax/肝臟SUVmean）、瘤脾SUV 比率（腫瘤SUVmax/脾臟SUVmean）、MTV（腫瘤代謝體積）等分析研究，指出ccRCC 的瘤肝SUV 比率、MTV 是區(qū)分高低級(jí)別腫瘤的重要參考指標(biāo)，優(yōu)于單純的SUVmax[14，18]。也有學(xué)者[19]認(rèn)為多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層攝影（MDCT）對(duì)預(yù)測(cè)ccRCC Fuhrman 分級(jí)有一定應(yīng)用價(jià)值，囊性ccRCC 傾向于低級(jí)別，腫瘤大小（≥4 cm）、浸潤性生長和壞死比≥0.6 是FuhrmanⅢ～Ⅳ級(jí)的實(shí)性為主ccRCC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

但ccRCC對(duì)18F-FDG 攝取存在很大的差異，本文SUVmax 的范圍為1.1～27.1，平均6.9±6.3。邸麗娟等[10]報(bào)道的18F-FDG 攝取值SUVmax 從1.5 到17.7不等。這使得18F-FDG PET/CT 在ccRCC 原發(fā)病變的診斷方面存在一定的挑戰(zhàn)性，部分因?yàn)?8F-FDG低攝取而敏感性較低，有學(xué)者統(tǒng)計(jì)敏感性為52%～86%，特異性為75%～100%[20-21]。本文18F-FDG PET/CT檢出率77.8%，準(zhǔn)確率為69.4%，略高于文獻(xiàn)報(bào)道。ccRCC FDG 低攝取可能與癌細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glu-1 低表達(dá)有關(guān)[14]，也有學(xué)者認(rèn)為果糖1，6 二磷酸脂酶1（Fructose 1,6-bisphosphatase 1）表達(dá)可減低ccRCC 的FDG 攝取[15]。Okazumi[22]通過攝取動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DG 磷酸化率常數(shù)κ3 在所有惡性腫瘤均升高，而去磷酸化常數(shù)κ4 僅在部分腎癌和肝細(xì)胞癌中較高，使得部分FDG 逸出細(xì)胞外導(dǎo)致低攝取。當(dāng)然使用不同顯像劑的PET/CT 檢查對(duì)ccRCC 的敏感性可能不一樣，鄒思娟等[23]就比較了68Ga-PSMA PET/CT與18F-FDG PET/CT 對(duì)ccRCC 的探測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA PET/CT 對(duì)ccRCC 原發(fā)腫瘤、局部復(fù)發(fā)病灶的檢測(cè)更敏感，測(cè)量的SUVmax高于18F-FDG PET/CT，分別為17.16±13.05 和6.06±2.73。

我們對(duì)ccRCC 的SUVmax 與MD 進(jìn)行相關(guān)性分析顯示兩者間未見明顯的線性相關(guān)，與以往的報(bào)道有所不同，Noda等[24]的研究顯示兩者間呈中等程度的線性相關(guān)，這可能和我們的病例個(gè)別FDG 攝取與大小明顯不一致有關(guān)。朱艷芳等[17]利用R0C 曲線對(duì)不同分化程度ccRCC 的SUVmax 進(jìn)行分析，顯示以SUVmax 5.0 作為鑒別高分化ccRCC 的敏感性和特異性分別為94%和84%，有較高的診斷效能。我們通過ROC 曲線分析顯示SUVmax 4.1 可作為區(qū)分高低分化ccRCC 的界值，有較高的敏感性和特異性，分別為91.3%和92.3%。同時(shí)，我們對(duì)高低分化腫瘤的最大徑也進(jìn)行了ROC 曲線分析，其AUC 為0.722，低于SUVmax ROC 的AUC，最大徑37 mm 作為區(qū)分高低分化ccRCC 的界值，對(duì)應(yīng)的敏感性和特異性分別為82.4%和63.2%，也低于SUVmax 4.1 的。

此外，通過對(duì)有和無轉(zhuǎn)移的ccRCC 進(jìn)行SUVmax、MD 比較分析，結(jié)果表明ccRCC 有轉(zhuǎn)移的SUVmax、MD 均明顯大于無轉(zhuǎn)移組，其差異存在顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也與之前的研究結(jié)論相似[17，25]，而且SUVmax 4.4 作為ccRCC 有無轉(zhuǎn)移的界值與作為高低分化ccRCC 的界值SUVmax 4.1 較為接近，與低分化腫瘤易轉(zhuǎn)移具有較高的一致性。但MD 判別有無轉(zhuǎn)移的特異性較低，對(duì)病變較大者轉(zhuǎn)移存在高估風(fēng)險(xiǎn)，2010 年AJCC 腎癌TNM 分期也表明，即使較大的ccRCC 仍有可能處于較早的分期。

18F-FDG PET/CT 檢查結(jié)合形態(tài)解剖和功能代謝，一次掃描可以全身顯像，且大多數(shù)轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為18F-FDG 高親和性，這有利于探查全身轉(zhuǎn)移病灶。不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT 雖然在原發(fā)性ccRCC的診斷中作用受限，但對(duì)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的探測(cè)敏感性提高不少，敏感性和特異性分別達(dá)64%～88%和75%～100%，其中以腹膜后淋巴結(jié)診斷最為有效[26-27]。Win等[28]回顧性分析了315 例腎細(xì)胞癌患者的18FFDG PET/CT 圖像，發(fā)現(xiàn)其在檢測(cè)ccRCC 的所有轉(zhuǎn)移性病變中表現(xiàn)出100%的敏感性和100%的特異性，其中檢測(cè)到的最小病變?yōu)? mm 的淋巴結(jié)。本研究顯示18F-FDG PET/CT 與最后的臨床、病理分期相比，準(zhǔn)確率為86.1%，高于原發(fā)病灶的檢出率。本研究18F-FDG PET/CT 與手術(shù)病理分期相比，偏差主要在腎筋膜有無浸潤。

總之，18F-FDG PET/CT 在ccRCC 治療前的分級(jí)中具有一定價(jià)值，對(duì)ccRCC 分期有較高的準(zhǔn)確性。但本研究也存在一定局限性，首先是樣本量較少，不具有普遍性意義；其次本文只選取SUVmax 這一種代謝參數(shù)進(jìn)行研究，而SUVmax 還受多種因素如患者血糖、ROI 勾畫不準(zhǔn)確、腎臟尿液生理性攝取等影響可能出現(xiàn)偏差；再次，亦有不少研究提到CT、MRI 等影像對(duì)ccRCC 分級(jí)分期的價(jià)值，但本文未就此進(jìn)行深入比較研究。未來還需要大樣本、多代謝參數(shù)、多模態(tài)影像進(jìn)一步深入研究。