藥物干預(yù)對單絨毛膜雙羊膜囊雙胎合并選擇性胎兒生長受限孕婦新生兒預(yù)后的影響

劉 星，侯林妤，王 敏

(西北婦女兒童醫(yī)院，陜西 西安 710061)

單絨毛膜雙羊膜囊雙胎(Monochorionic diamniotic twins，MCDA)發(fā)生選擇性胎兒生長受限(Selective fetal growth restriction，sFGR)的概率為10%～15%[1]。sFGR患者孕期死胎、流產(chǎn)以及早產(chǎn)的發(fā)生率較高，同時因胎兒生長受限、早產(chǎn)、孕期胎兒臍血流異常導(dǎo)致新生兒腦損傷的發(fā)生風(fēng)險升高，sFGR是影響MCDA新生兒生存質(zhì)量的一個重要并發(fā)癥[2]。如何改善sFGR新生兒結(jié)局一直是產(chǎn)科醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)。現(xiàn)將西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)科近5年收治的sFGR孕婦的治療經(jīng)過以及新生兒預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)，以期對相同病例的臨床處理提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2020年12月在西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)科接受剖宮分娩的MCDA合并sFGR孕婦56例為研究對象，依據(jù)不同處理方法分為藥物干預(yù)組(36例)和對照組(20例)。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：于西北婦女兒童醫(yī)院建檔、定期產(chǎn)檢至分娩；MCDA；合并sFGR；研究對象(監(jiān)護(hù)人)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕期發(fā)生流產(chǎn)、胎膜早破、感染或合并其他并發(fā)癥(如雙胎輸血綜合征等)；未定期產(chǎn)檢或未在本院分娩；母體孕前合并心功能不全、腫瘤、腦損傷、軀體及精神心理疾病史等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 兩組均為未足月剖宮分娩。

1.2.1 藥物干預(yù)組：從診斷sFGR開始，均要求孕婦常規(guī)側(cè)臥位休息，給予營養(yǎng)胎兒、擴(kuò)容、改善胎盤血供、促進(jìn)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等綜合治療(吸氧，靜脈滴注維生素C、葡萄糖注射液、復(fù)方氨基酸注射液、右旋糖酐注射液和硫酸鎂，皮下注射低分子肝素，肌肉注射地塞米松等)。

1.2.2 對照組：均門診定期產(chǎn)檢，急診住院后因各種原因行剖宮產(chǎn)終止妊娠。

1.3 觀察指標(biāo) 比較藥物干預(yù)組和對照組大胎兒和小胎兒出生后預(yù)后指標(biāo)，以及不同類型sFGR大胎兒和小胎兒出生后預(yù)后指標(biāo)。這些指標(biāo)包括新生兒低評分率、新生兒轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)率、肺表面活性物質(zhì)使用率、有創(chuàng)及無創(chuàng)通氣使用率、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)發(fā)生率、早期輕度腦損傷率和住院病死率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組大胎兒出生后預(yù)后指標(biāo)比較 見表2。兩組新生兒低評分率、新生兒轉(zhuǎn)入NICU率、肺表面活性物質(zhì)使用率、有創(chuàng)及無創(chuàng)通氣使用率、NEC發(fā)生率、早期輕度腦損傷率、住院病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表2 兩組大胎兒出生后預(yù)后指標(biāo)比較[例(%)]

2.2 兩組小胎兒出生后預(yù)后指標(biāo)比較 見表3。小胎兒存活52例，因分娩后有4例出生體重小于600 g而放棄治療，其中藥物干預(yù)組3例，對照組1例。兩組新生兒低評分率、新生兒轉(zhuǎn)入NICU率、肺表面活性物質(zhì)使用率、有創(chuàng)及無創(chuàng)通氣使用率、NEC發(fā)生率、早期輕度腦損傷率、住院病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表3 兩組小胎兒出生后預(yù)后指標(biāo)比較[例(%)]

2.3 不同類型sFGR大胎兒出生后預(yù)后指標(biāo)比較 見表4。出生后sFGR大胎兒中，Ⅰ型38例，Ⅱ型7例，Ⅲ型11例。三型新生兒低評分率、肺表面活性物質(zhì)使用率、有創(chuàng)及無創(chuàng)通氣使用率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表4 不同類型sFGR大胎兒出生后預(yù)后指標(biāo)比較[例(%)]

2.4 不同類型sFGR小胎兒出生后預(yù)后指標(biāo)比較 見表5。出生后sFGR小胎兒中，Ⅰ型37例，Ⅱ型6例，Ⅲ型9例。三型新生兒住院病死率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 不同類型sFGR小胎兒出生后預(yù)后指標(biāo)比較[例(%)]

3 討 論

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，雙胎孕婦越來越多，近5年西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)科共收治雙胎孕婦593例，其中單絨雙胎124例，占雙胎妊娠的20.9%。由于單絨雙羊雙胎共用一個胎盤組織，而兩個胎兒所占胎盤份額不同，約10%～15%的孕婦發(fā)生選擇性胎兒生長受限。關(guān)于單絨雙羊雙胎sFGR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，長期以來未達(dá)成共識。隨著對sFGR的認(rèn)識，其診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷細(xì)化。2015年我國雙胎指南采取的標(biāo)準(zhǔn)是單絨毛膜雙羊膜囊雙胎中任意一胎兒估測體重小于同孕周的第10百分位數(shù)。2016年國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會將sFGR定義為MCDA雙胎中任一胎兒的估測體重小于相應(yīng)孕周的第10百分位數(shù)，同時兩胎兒估測體重相差大于25%[3]。2019年Khalil等[4]利用Delphi法推出診斷標(biāo)準(zhǔn)：①雙胎中一胎兒估測體重小于同孕齡胎兒的第3百分位數(shù)。②以下4項(xiàng)中包含至少2項(xiàng)：雙胎兒中一胎兒估測體重小于相應(yīng)同孕齡正常胎兒的第10百分位數(shù)；雙胎兒中一胎兒腹圍小于同孕齡胎兒的第10百分位數(shù)；兩胎兒體重差異計(jì)算≥25%；小胎兒臍動脈搏動指數(shù)大于第95百分位數(shù)[5]。Antonakopoulos等[6]研究了選擇性胎兒生長受限雙胎的自然史、疾病進(jìn)展及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)采用Delphi法診斷標(biāo)準(zhǔn)可以減少選擇性胎兒生長受限的過度診斷，避免不必要的干預(yù)。通過收集數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，診斷選擇性胎兒生長受限的孕婦大部分為自然受孕，僅小部分為體外受精-胚胎移植(IVF-ET)術(shù)后，與近年來增長的IVF-ET無明顯關(guān)聯(lián)。大數(shù)據(jù)研究表明，對于選擇性胎兒生長受限Ⅰ型孕婦，其妊娠結(jié)局相對較好。

選擇性胎兒生長受限發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與雙胎兒所長胎盤份額不同[7]、臍帶異常插入(帆狀或球拍狀胎盤)[8]等因素有關(guān)。胎盤份額不均指單絨雙羊的雙胎共用一個胎盤，當(dāng)雙胎間胎盤份額比≥1.5時即可定義[9]。在胎盤發(fā)育過程中，兩胎兒所占份額的不均可能導(dǎo)致臍帶的異常插入，因較小份額胎盤附著的子宮發(fā)育不良或血供不足，導(dǎo)致葉狀絨毛膜朝向血供豐富的方向去生長，從而使正常附著的臍帶漸漸偏至邊緣，從而形成臍帶附著于胎膜的帆狀胎盤現(xiàn)象[10]。小胎兒的胎盤基因組甲基化異常[11]、印記基因表達(dá)失衡、胎盤血管生成異常、氧化應(yīng)激及自噬水平過高等因素都在sFGR發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用[12]。研究[13]提示胎兒臍動脈血流超聲監(jiān)測不能作為預(yù)測胎兒宮內(nèi)情況惡化的指標(biāo)，我們可以把超聲監(jiān)測胎兒靜脈導(dǎo)管(DV)血流作為預(yù)測胎兒宮內(nèi)情況惡化的方法。若sFGR患者選擇期待治療，我們需每周監(jiān)測兩胎兒的DV，如胎兒DV搏動指數(shù)升高至第95百分位以上或大于兩個標(biāo)準(zhǔn)差，胎死宮內(nèi)的風(fēng)險會明顯升高，隨訪間隔應(yīng)縮短。嚴(yán)密監(jiān)測胎兒臍血流及靜脈導(dǎo)管血流情況，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況，應(yīng)及時處理，以降低宮內(nèi)死亡的概率。

選擇性胎兒生長受限分型可能是決定新生兒預(yù)后的關(guān)鍵因素[14]。其中小胎兒胎死宮內(nèi)是sFGR的常見及嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[15-16]，小胎兒胎死宮內(nèi)的情況下，大胎兒約有15%～20%的概率同時發(fā)生胎死宮內(nèi)，即便未同時出現(xiàn)大胎兒死亡，存活的大胎兒約20%～30%可能會發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷[3]。對于合并sFGR或雙胎生長不一致(指未達(dá)sFGR診斷標(biāo)準(zhǔn)，但兩胎兒體重差距較大)的雙胎，雖提前終止妊娠可能會降低胎死宮內(nèi)的風(fēng)險，但會導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)早產(chǎn)相關(guān)腦損傷風(fēng)險增加。雖延長孕周可能會降低早產(chǎn)兒腦損傷風(fēng)險，但存活胎兒發(fā)生腦損傷風(fēng)險、一胎胎死宮內(nèi)風(fēng)險或胎-胎輸血導(dǎo)致存活胎兒貧血的風(fēng)險會相應(yīng)升高[17]。研究[18]表明，胎兒生長受限受其宮內(nèi)環(huán)境的影響，可能存在輕度胎兒炎癥反應(yīng)，對早發(fā)性新生兒敗血癥的預(yù)測更有價值。

sFGR單絨毛膜雙羊膜囊雙胎的嚴(yán)重合并癥之一，一旦發(fā)生雙胎兒的病死病殘風(fēng)險會大大增加。依據(jù)臍動脈舒張期血流頻譜的不同可以將sFGR分三型：Ⅰ型是臍血流舒張末期血流正常，僅有體重差異；Ⅱ型是小胎兒出現(xiàn)臍血流舒張末期血流持續(xù)性缺失或倒置；Ⅲ型是間歇性臍血流舒張末期血流消失或倒置。應(yīng)用藥物期待治療是治療Ⅰ型sFGR的主要治療方法[19]。對于Ⅱ型和Ⅲ型sFGR，需根據(jù)sFGR的孕周、嚴(yán)重程度、手術(shù)風(fēng)險、患者意愿、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)等綜合考慮[20]。目前常用的宮內(nèi)治療方法為選擇性減胎術(shù)，如射頻消融減胎、臍帶電凝、臍帶結(jié)扎等，或行選擇性胎盤血管交通支凝固術(shù)(sFGR兩胎兒羊水正常，手術(shù)難度大，但療效不確切)，在宮內(nèi)治療前也多進(jìn)行藥物治療。本研究通過分析不同類型sFGR兩個胎兒的出生后指標(biāo)，三型sFGR大胎兒新生兒低評分率、肺表面活性物質(zhì)使用率、有創(chuàng)及無創(chuàng)通氣使用率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三型sFGR小胎兒住院病死率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但通過對比大胎兒的預(yù)后與sFGR分型有重要關(guān)系，Ⅰ型sFGR大胎兒的預(yù)后明顯較好[10]。對于小胎兒而言，僅各型住院病死率間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于sFGR分型不同也會影響新生兒預(yù)后，藥物治療不同分型sFGR新生兒預(yù)后相關(guān)指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異也不除外數(shù)據(jù)量較小帶來的偏差。

綜上所述，藥物干預(yù)對單絨毛膜雙羊膜囊雙胎合并選擇性胎兒生長受限孕婦新生兒預(yù)后可能有一定影響。