針灸治療心肌缺血再灌注損傷的研究進展

唐 強 王艷霞 李宇婷 尹 俠 馬西元 李宏玉

1.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院康復科，黑龍江哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫藥大學，黑龍江哈爾濱 150040

由于不健康生活方式的形成，我國缺血性心臟疾病患病率逐年升高，并呈現年輕化趨勢。再灌注是治療心肌缺血的重要方式，經過介入或溶栓治療后，可恢復心臟缺血區域血流，然而一些患者經過治療后會引起較缺血時更加嚴重的損傷，如心律失常、心肌梗死面積增加及心臟舒縮功能異常等[1]，形成心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）。研究發現，MIRI的發生發展可能與氧自由基大量增多、炎癥反應、鈣離子超載、細胞凋亡及線粒體通透性改變等方面相關[2]。

以針刺處理為主的中醫治療可以緩解再灌注損傷，并取得一定進展。灸法作為中醫特色療法之一，也能夠減輕再灌注損傷。本文主要對針刺的作用機制及治療方法歸納總結，并探討艾灸的相關作用機制及方法，以便于為臨床工作提供有效的治療方案。

1 MIRI的病因病機

心肌再灌注損傷的表現符合中醫“胸痹”“心悸”的臨床癥狀，心脈痹阻不通是其主要病機。缺血性心臟病是因血流灌注減少或管腔狹窄所致，機體正氣虧虛，再灌注時血液突然增多，心臟負擔加重，無法推動血液運行，形成瘀血，氣虛及血瘀進一步造成痰凝，三者相互影響，誘發MIRI[3]。寒邪侵犯人體，致使氣血津液凝滯于心脈，形成胸痹；飲食不當、情緒不暢、年老等內在因素，形成氣滯、痰飲阻礙心臟脈絡，從而出現再灌注后無復流、心律失常等表現[4]。

2 針刺治療

2.1 作用機制

2.1.1 減少細胞凋亡 凋亡是MIRI的主要發病機制之一，包括死亡受體和線粒體兩條途徑，這兩種信號通路激活caspase-3，促使細胞凋亡。Bcl-2 蛋白家族在調控凋亡過程中也起著重要作用，抗凋亡蛋白Bcl-2可以抑制其他促凋亡蛋白的表達[5]。針刺預處理可以降低caspase-3 mRNA 表達水平[6]，調整促凋亡Bax蛋白和抑凋亡Bcl-2 蛋白間的比值[7]，以減少凋亡，保護受損心肌細胞。

2.1.2 抗氧化 心臟在缺血、缺氧條件下，氧自由基的清除減少，生成增多，恢復血液供應后，氧自由基呈現出持續增加的趨勢，并誘發細胞凋亡、炎癥反應，進一步損害心肌組織[8-9]。邵明璐等[10]研究表明，針刺夾脊穴可能通過Nrf2-ARE 途徑，增強氧自由基的清除能力，減少脂質過氧化物的堆積，從而保護心肌細胞。

2.1.3 減輕鈣離子超載 鈣離子超載可以導致線粒體膜通透性增大、膜電位異常，并釋放促凋亡細胞因子，引起細胞死亡；鈣蛋白酶的激活也可以引起再灌注損傷[11]。針刺手厥陰經穴內關、郄門能夠提高鈣網蛋白mRNA的表達水平，從而抑制鈣離子從內質網中釋放，減少胞漿內鈣超載，減輕損傷，而針刺合谷組與MIRI 模型組比較沒有差異[12]，驗證了心包經穴對心臟的特異性保護作用。

2.1.4 抑制炎癥反應 急性炎癥反應與MIRI 密切相關，包括炎癥細胞的活化和炎癥因子的釋放。TLR4/NF-κB 通路及其下游NLRP3 炎癥小體、促炎因子白細胞介素（interleukin，IL）-1 在MIRI 發生發展中發揮重要作用[13]。電針內關、心俞、膻中穴預處理可以減少MIRI 大鼠心肌組織NF-κBp65 蛋白的表達和血清IL-6的含量，促進IL-10的釋放，調節炎癥因子間的動態平衡，以減少急性MIRI 后無復流現象，與阿托伐他汀預處理組的心臟保護效應一致[14]。

2.1.5 改善線粒體功能 缺血再灌注后，氧自由基大量增加、ATP 代謝異常等因素導致線粒體結構及功能改變，線粒體膜通透性增加，從而引發細胞凋亡，加重心肌損傷程度[15]。張小蕾等[16]研究表明，電針內關、足三里、關元穴可以抑制線粒體活性氧的生成，從而減少Cyt-C、caspase-9、caspase-3 等凋亡因子的含量，起到抗MIRI 作用。

2.2 穴位的選擇

內關穴作為心包經絡穴和八脈交會穴之一，治療心血管系統疾病具有特異性，可以改善MIRI 大鼠血清代謝物模式、抗再灌注時心律失常、修復受損心肌細胞等[17-19]。電針心經神門、通里穴通過減輕炎癥反應、調節下丘腦外側區神經元電活動等，起到抗MIRI的作用[20-21]。心俞穴是心之背俞穴，可以推動心臟脈絡的氣血運行，與內關穴合用可發揮優于缺血預適應的保護作用[22]。以上穴位的選取以經絡循行理論為依據，與心臟有著密切聯系，作為有效穴已廣泛用于臨床心臟疾患的治療中。

基于夾脊穴調節督脈與膀胱經之氣血，T4、T5夾脊穴與厥陰俞、心俞穴相鄰，可以產生保護心臟作用的理論基礎，其治療MIRI 取得一定療效。李洋等[23]研究表明，針刺T4、T5夾脊穴可以改善MIRI 大鼠心肌組織病理變化，調控細胞色素P450 通路及其代謝產物含量，保護受損心肌，與針刺內關組療效無差異。邵明璐等[10]研究表明在改善心肌組織病理形態、減少氧化應激方面，針刺夾脊組療效優于針刺內關組。兩者實驗結果均肯定了夾脊穴對MIRI的治療作用，而效果差異可能與實驗過程中研究者針刺手法、模型建立方法及研究方向不同有關。此外，近年來標本配穴預處理通過針刺內關、足三里、關元穴也用于防治MIRI。足三里可以生發胃氣、宣痹通陽，關元能夠補腎填精，固護先天之本，三穴合用針對MIRI 本虛標實之質，通過調控多種途徑以減輕再灌注時心肌損傷，療效優于單刺內關組[24-26]。

穴位選取方面尚無規范化標準，除心經與心包經特定腧穴外，夾脊穴與標本配穴可能會發揮類似甚至更優的MIRI 治療作用，而具體治療效果及如何最大程度發揮不同穴位之間的配伍作用有待更深入探討。

2.3 干預時間的選擇

多數動物實驗選擇在心肌缺血再灌注模型建立前實施針刺預處理，但臨床工作中，缺血性心臟病不具備預見性，患者間存在個體差異，因此在缺血后給予對癥治療更符合實際。Bai 等[27]建立MIRI 模型后電針干預7 d，結果顯示電針刺激內關穴可能通過調節腸道菌群、抑制炎癥反應發揮抗MIRI 作用。再灌注期間越早進行針刺處理，可能會更有效地發揮針刺的保護心肌作用。謝晉等[28]于再灌注前20 min、再灌注即刻及再灌注前后各10 min 3個時間點針刺MIRI 大鼠內關、神門穴，三組均能降低心電圖ST 段值，減少心肌梗死面積及細胞凋亡，最有效的時間窗為再灌注開通前后均進行針刺治療。仲澤昊等[29]設立再灌注即刻、30、60、120 min 4個時間點針刺大鼠內關穴，結果顯示與模型組比較，于再灌注30 min 進行干預能夠產生最佳心肌保護效應。

以上研究表明針刺介入時間的不同能夠產生療效差異，可能與再灌注期間炎癥反應、細胞凋亡、自噬等表達水平相關。但兩項實驗僅存在再灌注即刻進行針刺一個交叉點，因此尚無法明確針刺的最佳介入點及治療療程，未來研究中仍需要設置更多范圍的時間點以明確能最大程度發揮針刺作用的治療時間。

2.4 電針參數的選擇

不同強度和頻率的電流可能對MIRI 大鼠產生不同的保護效應，明確各種頻率的療效差異，對電針干預MIRI 具有重要意義。石力等[30]設置低頻為2 Hz，高頻為50 Hz，研究結果發現，低頻電針組能降低缺血30 min 后的ST 段值、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶的含量，增加心肌組織中乙酰膽堿受體M2AChR、α7nAChR的表達，進而抑制炎癥反應、減少細胞凋亡來減輕再灌注損傷，但高頻電針組對上述指標無明顯影響。而王雙昆等[31]得出相反結果，設置低頻為20 Hz，高頻為120 Hz，發現兩組對血漿ET、ANP、TXB 及6-Keto-PGF1α 含量均有調節作用，且差異無統計學意義（P >0.05）；但高頻電針組血清中一氧化氮的含量高于低頻組，更有利于減輕心肌細胞的損傷。林亞平等[32]也表明，高頻組（100 Hz）與低頻組（2 Hz）比較，更能夠減輕心肌再灌注損傷程度。上述實驗結果存在較大差別，可能與高低頻參數選取范圍及研究指標不同相關，而具體機制有待進一步研究。

由此可見，電針參數也是影響治療效果的一個重要因素。高低頻均可減輕再灌注損傷，但可能針對不同的研究指標發揮相應的治療作用。目前有關電針參數研究甚少，仍需要更多深入的研究以便明確高低頻的作用范圍。

3 艾灸療法

3.1 對心臟的保護作用

MIRI的實質為本虛標實，治療以“補、通”為原則，艾灸所具有的溫熱、補益效應與MIRI的病理性質相符，因此具有較好的抗再灌注損傷作用。艾葉味苦、性微溫，能夠溫經通絡、行氣散瘀。艾灸可以擴張局部血管，加速血液流動，防止血栓的形成，對體內的免疫反應起到調節作用[33]。

3.2 灸法的選擇

艾灸刺激部位基于中醫經絡理論，可以選取主治心臟疾患的特定腧穴。艾灸內關穴，可以縮小MIRI 大鼠心肌梗死面積，減輕心肌組織病理損傷，降低Beclin1 含量，進而抗心肌再灌注期過度自噬，產生與自噬抑制劑3-MA 相似的保護作用[34]，但與針刺內關穴比較，療效較差[35]。溫和灸內關、足三里、關元可以發揮類似于缺血預處理的心臟保護效應，以減輕再灌注損傷[36]。艾灸的時間、部位及劑量可能對MIRI的療效產生差異。黃河等[37]表明在改善心肌組織缺血缺氧情況、減少細胞凋亡、保護受損心肌等方面，艾灸10 d的療效優于艾灸5 d的療效。艾灸特定腧穴可以起到治療MIRI 作用，但其治療處方沒有統一標準，因而相關治療作用仍需要大量研究以證實。

4 小結與展望

針刺治療MIRI 取得了一定成效，可作用于損傷后不同信號通路之間，艾灸療法也處在發展的階段。不足之處在于：現有動物實驗研究中，MIRI 模型建立方法尤其缺血與再灌注時間、針刺手法等方面存在差異，均影響著治療結果，導致對針刺療效產生不同的觀點，選擇合理統一的方案以用于臨床還需要進行深入探索。臨床上無法預測缺血性心臟病的發生時間，多數人缺少未病先防的保健意識，尤其針刺預處理的運用，發病后患者之間存在個體差異，增加了臨床上預處理的難度。目前關于針刺后處理治療MIRI的最佳干預點、治療時程及其后續效應尚沒有明確，再灌注期間盡早予以針刺更能減少損傷，但臨床上西醫再灌注技術與中醫針刺治療如何結合運用也是難題，均應該成為今后研究的重點方向。有關針刺穴位、電針儀參數等方面仍存在問題，如何最大發揮不同穴位之間的協同作用、如何通過適宜的電流刺激加強針刺作用仍然需要確立規范化統一標準，以便客觀評價針刺效果。艾灸作為中醫特色療法，操作簡便，副作用小，可以從“治未病”角度用以防病保健，但關于艾灸治療MIRI的研究較少，具體作用機制及治療劑量、時間、方式與療效之間的關系仍需要大量研究闡明。