早產兒代謝性骨病高危因素及診斷的研究進展

郭佳林，劉江勤，花 靜

(同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海 201204)

代謝性骨病(metabolic bone disease，MBD)是由多種因素引起鈣、磷等元素代謝異常為特點的疾病。在臨床上，可以有骨質疏松、骨皮質變薄、軟化，嚴重時發生骨折等[1]。在骨的微結構方面，以骨皮質、松質結構受損及礦物質組分和骨的基質等比例持續降低且變薄變脆為特點[2]。隨著早產兒存活率越來越高，MBD也倍受關注。早產兒的MBD在各時期有其他別稱，曾被稱為“早產兒佝僂病”等，但這樣的名稱既不精準、也不夠全面。歐美的有關營養學機構，如兒科營養協會傾向于認為“早產兒MBD”這樣的描述更為確切[2]，它的發病主要與骨骼生長有關的鈣、磷等元素發生了代謝異常有關，臨床可表現體內的Vit D缺乏、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)異常分泌，同時血堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)上升可以使得骨礦含量持續降低，骨小梁的微結構數量下降；放射影像學可有骨皮質變薄、骨礦物質密度(bone mineral density，BMD)下降，嚴重時出現佝僂病樣改變，甚至骨折[3]。因此，早產兒MBD是由于骨礦物質減少和代謝紊亂導致骨化異常，從而引起影像和生化改變的一種疾病?，F階段對于早產兒MBD，我國和國外多數地區依然缺少統一標準診斷及防治的方案，故而國內早產兒MBD的真實發病率尚無確切數據[4]。新生兒期的骨狀況對人體有重要的影響。有研究顯示，出生體重與成年人和老年人的BMD相關，它是一種“影響老年生活的兒童疾病”[1]。因此，開展MBD的早期預測和診斷，對減少由其導致的骨折等合并癥及并發癥的發生、改善其預后顯得尤為重要。

1 早產兒MBD的高危因素

1.1 孕產期的高危因素

胎兒期是骨生長發育的最關鍵階段，人的骨骼主要由中胚層組織發育而來，顱骨則是由外胚層當中的神經嵴部分對應發育而來，中軸骨是由軸旁的中胚層組織發育的，四肢骨則是由側中胚層組織發育的。在胎齡3～4周左右，軸旁中胚層所具有的間充質干細胞逐步分化并且生長發育成段，胎齡到5周的時侯，中軸骨已具雛形；胎齡5～8周的時侯，一部分間充質干細胞(來自側中胚層)已經發育成了胎兒的四肢骨。在此期間，骨質發育與生長激素、PTH、細胞因子，以及Vit A、Vit C、Vit D等的水平息息相關。因此，母親懷孕時的營養狀況、影響鈣和磷代謝的藥物(類固醇激素、利尿劑、氨茶堿等)均有可能造成胎兒骨代謝的紊亂[5]。一方面，孕婦懷孕期的營養和身體狀況直接會影響到宮內胎兒的生長發育，比如孕母若有Vti D、鈣、磷等營養元素缺乏，會造成宮內胎兒營養不良，影響到出生后的嬰兒期健康狀態。如果孕婦有酗酒吸煙、胎盤損傷(高血壓、感染等)、多胎妊娠等情況時，會進一步減少輸送給宮內胎兒的礦物質等營養，從而增加了MBD的發生風險[6]。

此外，早產本身就是MBD發生的獨立風險因子[5]。MBD與宮內的鈣、磷等儲備不足、出生以后早期的吸收量不夠及新生兒期骨胳和骨質高速成長相關。由于在胎齡24～40周完成了胎兒80%的鈣、磷元素儲備，故孕周越小，胎兒從母親處得到的鈣、磷元素就越少，從而使得用來合成骨結構的無機物不足，MBD發生率就越高。低出生體重兒(low birth weight，LBW)，特別那些出生體重小于1 500g的極低出生體重兒(very low birth weight，VLBW)和小于1 000g的超低出生體重兒(extremely low birth weight，ELBW)消化道的功能非常不完善、不成熟，短時間內很難做到全腸內營養。目前，我國國內生產的腸外營養制劑大多不含鈣和磷，適合用于早產兒靜脈補液的磷制劑更少，對早產兒難以有效進行磷的補充，進一步使得磷缺乏。此外，通過靜脈補充鈣劑，很容易發生外滲而使血管周圍組織損傷甚至壞死。因此，臨床工作中，一般血鈣不是很低時，不輕易通過靜脈途徑補鈣。但要注意的是，受PTH的影響，早產兒的血鈣在即使正常范圍也不能代表其體內未缺鈣。經口補鈣吸收率低，也增加了早產兒MBD的發生情況[7]。

1.2 新生兒期的高危因素

早產兒MBD的發生與出生體重密切相關，其中VLBW和ELBW的MBD發生率為16%～40%。研究發現，未給予喂養母乳強化劑(human milk fortifier，HMF)或未給予含充足鈣、磷配方奶喂養的VLBW中，MBD的發生率約為23%，ELBW中MBD的發生率可高達55%[5]?；純撼Ｓ醒矫娴漠惓?，如ALP的量過多或者血磷酸鹽過少，還會有甲狀旁腺繼發性的功能亢進，導致類似佝僂病的癥狀，嚴重時出現骨折，大約有1/10的MBD嬰兒在糾正36～40周齡時出現了骨折的情況[5-6]。

早期的MBD可無明顯癥狀，但會出現一系列生化指標的改變，其可作為早期預測的指標。早產兒生后24～30小時，血鈣呈快速降低的進程[8]。此時PTH分泌開始增多，來抑制血鈣的降低，其作用的主要靶器官是骨和腎臟。它動員骨鈣入血，提升血鈣，并提高腎臟對磷酸鹽的排泄和鈣離子的重吸收，使血磷濃度下降和血鈣濃度上升。雖促進了腎臟對鈣的重吸收，但也導致了磷的丟失過多；如果生后早產兒又持續存在Vit D儲備少，鈣、磷元素攝入相對不足，最終則導致MBD發生。骨骼除了起到支撐人體、保護內臟作用之外，還具有維持體內造血及礦物質平衡、酸堿平衡等功能。在礦物質平衡的維持方面，首先是平衡血液中的鈣、磷、鎂，當血漿中三者有不足時，可以通過破壞骨骼來釋放礦物質，以保障血漿中的礦物濃度[8-9]。當人體內礦物質含量不足時，骨質大量被破壞并且合成又不充分，可使得成人發生骨質疏松；而對于嬰兒來說，可以導致佝僂病、軟骨病等。對于早產兒人群，由于其本身的鈣、磷儲備不足，成骨合成出現障礙，骨礦含量降低，從而發生MBD。

早產兒出生后，由于母乳中鈣、磷和Vit D等的含量不足，無法保障其生長速度達到宮內的水平，所以在使用純母乳喂養時需要添加HMF，才能滿足早產兒對鈣、磷等營養元素的要求。在早產兒配方奶中，雖然其中的鈣、磷水平比母乳高，但其吸收率僅僅約為母乳的一半，無法滿足早產兒的生長需要。另外，銅、鋅含量攝入不足，或腸道吸收膠原蛋白不足，也會影響骨吸收及骨形成，發生早產兒MBD。因此，腸外營養早產兒的低血磷、低血鈣，支氣管肺發育不良長時間上呼吸機及影響礦物質代謝的藥物(氨茶堿、利尿劑、類固醇激素等)的長時間使用，均會降低其體內骨礦物質的含量，影響骨骼的長度和橫截面的面積，增加MBD的發生情況[10-11]。

2 MBD的早期診斷方法

2.1 骨代謝生化指標診斷法

MBD的傳統評價方法有骨代謝生化指標檢查和影像學診斷兩個大類[12]。骨代謝檢查指標法主要是通過測定尿液或血液中與骨轉化有關的標志物水平，包括血ALP、鈣、磷、骨鈣素、鈣調激素、Ⅰ型膠原的N端前肽、Ⅰ型膠原的交聯C端肽，以及尿鈣、磷等。但這些生化指標與BMD的相關性欠佳。此外，這些生化指標不能直接反映BMD，只能間接體現骨轉化的狀況，診斷的靈敏度和特異度都較低。也有研究提示，當血ALP大于900IU/L伴有血磷小于1.8mmol/L時，診斷早產兒MBD的靈敏度可達100%，特異度提高至70%[12-13]。但是在早產兒中反復靜脈采血帶來不便，尤其是對于需要動態監測的患者人群。

2.2 影像學診斷法

影像學檢查是基于對BMD的測定，主要包括：X線檢查法、雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)和定量CT(quantitative computed tomography，QCT)，以及定量超聲技術(quantitative ultrasound，QUS)等。

2.2.1 X線檢查法

MBD的主要表現為骨的皮質變薄、骨質軟化、結構疏松、間隙變寬、出現骨折等。X線檢查只能發現有骨折或骨質明顯疏松的嚴重MBD，且只能檢出骨量減少大于30%的骨質疏松，所以對于早期發現診斷MBD沒有幫助。

2.2.2 DEXA法

DEXA法一直是診斷成人骨質疏松的金指標，也可評估新生兒的BMD情況。DEXA法對早產兒礦化和BMD微小改變較敏感，可多次測量，是目前測量BMD比較多用的方法。但是，DEXA只能體現骨骼二維面積密度，不能反映三維立體密度。將DEXA法用于早產兒MBD的常規篩查存在技術困難，如具有放射性和臨床操作可行性問題。另外，因早產兒骨礦沉積與骨骼發育不完全同步，BMD不能充分體現骨骼的真實生長狀況，故該方法存在較大局限性[14]。

2.2.3 定量CT法

相較于DEXA法只能反映骨骼的二維面積密度，定量CT可檢測骨的立體三維密度，然而當被用來測量新生兒時，定量CT法面臨相同的局限性，由于輻射量較大一般不用于兒科臨床。上述方法都是利用骨內無機鹽吸收射線的原理，檢測結果只能反映骨中礦物質的“量”，不能反映“質”。由于骨的強度并不只由BMD反映的骨量決定，還與骨的微小構造和材料特性息息相關，所以要對骨的質和量進行綜合評估，方能評價骨的實際營養狀況。

2.2.4 QUS技術

QUS技術是上世紀80年代研發的新技術，不僅能夠反映BMD，也可反映骨的微小結構和骨的強度及彈性等參數[15]。QUS具有無創傷、無輻射、省時和可床邊操作等優點，使其在骨質疏松和MBD的臨床診斷中具有很大的優勢。目前常用的QUS參量是采用超聲透射法測量骨的超聲傳播速度(speed of sound，SOS)和骨的寬帶超聲衰減(broadband ultrasound attenuation，BUA)。有研究顯示，對SOS和BUA的測量能夠反映新生兒的骨骼狀態[16]。還有研究發現新生兒脛骨SOS值和肱骨SOS值與胎齡均呈正相關(r分別為0.40、0.84，P<0.05)，早產兒SOS值明顯低于足月兒[17]。對于早產兒生后SOS值的隨訪研究中還發現，脛骨SOS值在生后到糾正胎齡足月期間呈顯著下降趨勢[16]。

骨組織是一種非均勻的流體多孔復合介質，具有物理學的各向異性。當用超聲探測時，不可避免地出現頻散和散射。有學者發現骨質狀況變差的主要原因是骨強度下降，其中70%～75%骨強度由BMD決定，另外25%～30%是由骨的微小結構來決定，且這些微小結構與骨的硬度、強度和發生骨折相關[18]。

2.2.5 QUS中的超聲導波技術

目前在診斷MBD方法中廣泛關注的是超聲導波技術。由于導波信號對整個長骨皮質骨和骨內膜區域非常敏感，在長骨皮質骨中傳播時衰減較小，所接收到的信號中包含可反映長骨皮質骨狀況的全部信息，在評價長骨狀況方面極具潛力[19]。現階段研究已證明，超聲導波技術具備評價長骨強度與預測骨折風險的能力[16]，優點有：①導波信號在皮質骨厚度內傳播，對其厚度敏感，可收獲較全面的皮質骨結構及BMD等重要參量；②導波對皮質骨很敏感，可測彈性模量等；③導波模式能量系數、反射透射系數對長骨皮質骨的形狀信息比較敏感，可用于分析長骨皮質骨損傷情況，進一步可用于皮質骨骨折愈合分析，以及X線較難檢測到的皮質骨微裂紋與應力性骨折等骨疾病的診斷。因此，相較傳統的超聲檢測而言，超聲導波技術能反映更多關于皮質骨特性的參數，在評價診斷長骨的皮質骨狀況和骨質疏松等方面具有較強優越性。

近年來，國內外嘗試開展了“超聲導波評價長骨狀況的研究”[20]。針對超聲導波評價長骨皮質骨這一方向，從仿真與離體骨實驗出發，重點圍繞長骨皮質骨厚度與裂紋診斷兩大內容開展了一系列的研究，包括長骨中超聲導波信號處理方法與仿真、長骨皮質骨厚度評價、長骨皮質骨骨裂診斷等，為超聲導波技術對長骨評價提供了重要的理論依據。有研究發現，超聲導波技術檢測法除了具備傳統超聲設備共有的特點，如不含電離輻射、快速、簡便、可攜帶、適合普查等優點外，還可反映骨幾何形狀(包括皮質骨厚度、皮質骨截面形狀)及材料特性(包括BMD、微孔率和楊氏模量)等信息[20]。應用超聲導波技術檢測骨質狀況已成為當前定量超聲研究中極具前景的課題之一。

3 小結

早產兒MBD是影響其近期和遠期預后的重要疾病之一，如未能及時發現治療，可嚴重影響其日后骨骼狀況及生活的質量，短期可出現生長發育遲緩、呼吸機撤機困難、發生骨折等；長期可導致患兒身材矮小、成年易骨質疏松等嚴重后果[4]。賀曉日等(2021年)的一項全國早產兒MBD多中心回顧性調查提示，該病目前在預防、篩查、診斷、治療方面不規范，缺乏統一標準；醫師大多是結合臨床表現或血生化報告、或影像檢查，憑借個人經驗決策，缺乏同質性。因此認為，對早產兒MBD應以加強預防和早期干預為主；亟待探索建立從孕期開始的超早期預測-診斷模式，對高風險人群開展早期的預防和干預，在一定程度上對減少早產兒MBD的發生、減輕其不良預后具有重要的作用。

超聲檢測技術具有效率高、無輻射、可反映骨質狀況和結構信息等優點，通過QUS中的超聲導波技術，結合圍產期相關高危因素預測，是今后開展早產兒MBD早期預測、篩查、監測，及時采取干預措施，改善其近、遠期預后的一個重要創新嘗試。