復方苦參注射液減少頭頸腫瘤患者放射性損傷的臨床研究

任似夢 劉 杰 吳曉月 金嘉悅 王 凡 江 浩 陳意紅 韓寶瑾 張文政 蘇學堯 馬 軍 林洪生

(1 中國中醫科學院廣安門醫院，北京，100053； 2 北京中醫藥大學，北京，100029； 3 安徽醫科大學第一附屬醫院，合肥，230031； 4 蚌埠醫學院第一附屬醫院，蚌埠，233000； 5 皖南醫學院弋磯山醫院，蕪湖，241000； 6 重慶醫科大學，重慶，400016； 7 安徽省立醫院，合肥，230001)

頭頸腫瘤(Head and Neck Cancer，HNC)是常見的惡性腫瘤之一，占所有癌癥的5%。2018年全球HNC新發病例約65萬例，死亡病例約33萬例[1-2]。我國HNC在男性中的發病率為第6位，死亡率為第7位[3]。約75%的頭頸部鱗狀細胞癌患者將接受放射治療(Radiotherapy,RT)，RT是其治療的重要組成部分之一[4]。RT或放化療(Chemoradiotherapy,CRT)是所有分期鼻咽癌患者和中晚期人乳頭瘤病毒相關口咽癌患者的首選治療方式[5]。對頭頸區域進行RT可能會導致周圍組織發生損傷，引起放射性皮膚損傷、放射性口腔黏膜炎等不良事件[6]。放射性皮膚損傷是頭頸腫瘤患者RT最常見的急性不良反應之一，以皮膚紅斑、干濕脫皮和瘙癢為特征，嚴重的放射性皮膚損傷有時伴有出血、潰瘍和皮膚感染，限制了RT的劑量，給患者帶來癥狀負擔，影響患者的生命質量[7]。盡管開展了包括糖皮質激素在內的多個藥物臨床試驗，目前仍沒有經批準的藥物用于預防或治療放射性皮膚損傷，臨床迫切需要開發具有良好療效和耐受性的干預措施[7-11]。在輻射暴露的急性期，皮膚細胞因子和纖維炎癥通路因輻射而上調，出現紅斑并可能脫皮或潰瘍，輻射可能會持續多年，形成纖維化，從而導致慢性皮膚損傷[12]。而既往研究顯示，復方苦參注射液(Compound Kushen Injection，CKI)的主要成份苦參堿和氧化苦參堿具有多種藥理活性，能夠抗炎、抗纖維化[13]。本研究運用CKI對接受RT或CRT的HNC患者進行治療，觀察其放射性損傷的發生率、嚴重程度及對生命質量的影響，旨在探討CKI對HNC患者放射性損傷的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用隨機、平行對照、多中心臨床試驗的方法，于2014年10月至2016年10月在安徽省立醫院、安徽醫科大學第一附屬醫院、蚌埠醫學院第一附屬醫院等12個研究中心進行。試驗開始之前以SAS軟件模擬產生隨機數字表，將研究方案篩選和納入符合要求的受試者，分為觀察組和對照組，每組100例。2組患者治療前一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1～2。本研究通過中國中醫科學院廣安門醫院倫理委員會審批(倫理審批號：2014EC085-01)。

表1 2組患者一般資料比較(例)

1.2 診斷標準 參照中華人民共和國衛生部醫政司編寫的《中國常見惡性腫瘤診治規范》中HNC的診斷標準。

1.3 納入標準 1)在任何研究相關程序開始前，對本研究已充分了解并自愿簽署書面知情同意書的患者；2)年齡≥18歲，性別不限的患者；3)經病理學明確診斷的頭頸癌患者(包括鼻咽癌、喉癌、口腔癌等)；4)東部腫瘤協調組腫瘤一般狀況評分≤2分的患者；5)預計生存期≥6個月的患者。

1.4 排除標準 1)2周內曾接受過復方苦參注射液治療的患者；2)妊娠或哺乳期女性或有妊娠可能的女性首次用藥前妊娠檢測陽性的患者；3)有嚴重、未控制的器質性病變或感染，如失代償的心、肺、腎功能衰竭等導致不能耐受放療的患者；4)正在參加或最近30 d內參加過另一項臨床研究的患者；5)對本試驗藥物過敏者；6)既往有嚴重的心理或精神異常、藥物成癮或乙醇依賴者；7)估計參加本臨床研究的依從性不好的患者。

表2 2組患者實驗室指標基線比較

1.5 脫落與剔除標準 1)入組后未按照試驗方案進行規范化用藥的患者；2)因任何原因自行退出的患者；3)研究者認為不適宜繼續本研究治療的患者。

1.6 治療方法 2組患者均給予單純放療或放化療治療，放射治療采用6～8 MV(兆伏)X線三維適形或調強放療技術。肉眼或影像學可見原發病灶定義為GTV；亞臨床病灶高危區及高危淋巴引流區定義為臨床靶體積(Clinical Target Volume,CTV)1；陽性淋巴結定義為總靶體積(Gross Target Volume Lymph Nodes,GTVnd)；低危淋巴引流區定義為CTV2。95%總原發腫瘤體積(Primary Gross Tumor Volume，pGTV)66～70 Gy/6～7周；95% pCTV1 60～66 Gy/6～7周；95% GTVnd 66～70 Gy/6～7周；95% PCTV2 50～56 Gy/5～6周。放化療方案根據NCCN(美國國立綜合癌癥網絡)頭頸腫瘤臨床實踐指南執行[14]。觀察組在西醫治療基礎上再給予復方苦參注射液(山西振東制藥股份有限公司，國藥準字Z14021231)，20 mL/次，用250 mL氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，1次/d，整個給藥過程累計不少于放療療程2/3或總劑量400 mL。

1.7 觀察指標

1.7.1 主要終點指標 主要結局指標為放射性皮膚損傷、放射性口腔黏膜炎的發生率及嚴重程度。根據放射腫瘤協作組和歐洲癌癥研究治療中心的放射治療毒性標準(Radiation Therapy Oncology Group and the European Organization for Research and Treatment of Cancer，RTOG/EORTC)[15]分級。從放療開始后評估直至放療結束后7個月。

1.7.2 次要終點指標 次要終點指標是生命質量。采用歐洲癌癥治療研究組織生命質量核心量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Questionnaire，EORTC QLQ-C30)[16]評估2組患者的生命質量，該量表包括5個功能維度(軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能)、3個癥狀維度(疲勞、惡心嘔吐、疼痛)、6個單一癥狀條目(呼吸困難、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經濟困難)、1個總體健康狀況。評分為4點李克特量表，對于功能領域和總體健康狀況,得分越高說明功能狀況和生命質量越好；對于癥狀領域，得分越高表明癥狀越多，生命質量越差。

1.8 療效判定標準 在治療結束時采用實體瘤療效評價標準1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，version 1.1，RECIST v1.1)[17]評估腫瘤治療效果，通過測量腫瘤的面積(最長徑×垂直徑)來計算腫瘤的負荷，與基線值進行比較,判定療效。療效評價分為完全緩解(Complete Response，CR)、部分緩解(Partial Response，PR)、疾病穩定(Stable Disease，SD)和疾病進展(Progressive Disease，PD)4個等級，有效率=(CR+PR)例數/總例數×100%。根據不良事件(不良反應)通用術語標4.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0，CTCAE4.0)評估不良事件發生情況。

2 結果

2.1 2組患者治療完成情況 治療結束時，觀察組實際放療劑量為[68.1(60,70)]Gy，對照組實際放療劑量為[68.0(60,70)]Gy，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組行單純放療治療12例(12.0%)，對照組11例(11.0%)，觀察組放化療治療88例(88.0%)，對照組89例(89.0%)2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 2組患者治療后放射性損傷發生率情況比較 試驗期間，2組患者≥2級總體放射性損傷發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。在治療結束時，觀察組發生≥2級放射性皮膚損傷觀察組7例(7.0%)，對照組16例(16.0%)，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。2組試驗期間≥2級放射性口腔黏膜炎的發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。通過多因素分析控制年齡、性別、病種、分期，是否合并化療，放療劑量因素后顯示，與觀察組比較，對照組≥2級放射性皮膚損傷發生的風險增加，差異有統計學意義(OR=3.51，95%CI為1.19～10.35，P=0.023)；2組≥2級放射性口腔黏膜炎的發生率比較，差異無統計學意義(OR=1.53，95%CI為0.78～2.99，P=0.217)。

表3 2組患者≥2級放射性損傷發生率的比較[例(%)]

2.3 2組患者治療后生命質量評分比較 治療后，對照組的生命質量功能評分和癥狀評分均不同程度的惡化(P<0.05)，觀察組生命質量功能評分和癥狀癥狀評分雖有惡化，但軀體功能及社會功能惡化程度比對照組輕，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。此外觀察組患者在疲勞(P=0.018)、疼痛(P=0.010)、便秘(P=0.006)、經濟困難(P=0.006)及總體癥狀領域(P=0.006)方面惡化程度比對照組輕，差異有統計學意義。見表4～5。

表4 2組患者治療后生命質量功能評分比較分)

2.4 2組患者實體瘤療效比較 具有可測量病灶的Ⅱ-ⅣA期行放化療治療的鼻咽癌患者，觀察組共42例，對照組共48例，其中達到CR觀察組8例(19.0%)，對照組6例(12.5%)，達到PR觀察組29例(69.0%)，對照組38例(79.2%)，觀察組有效率為88.0%，對照組有效率為91.7%，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5 2組患者治療期間不良反應發病率比較 2組患者試驗期間發生的常見不良事件為疼痛、口干、食欲下降、疲勞等，2組總體不良事件發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。2組≥3級嚴重不良事件發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。未報告與CKI相關的不良反應。見表6。

表6 2組患者治療期間常見不良事件發生率比較[例(%)]

3 討論

這項多中心隨機對照臨床試驗評估了CKI減少HNC患者放射性損傷的療效和安全性。接受CKI治療的受試者在放療結束時≥2級放射性皮膚損傷的發生率顯著低于對照組。與對照組比較，觀察組軀體功能及社會功能，疲勞、疼痛、便秘、經濟困難及總體癥狀領域的惡化程度顯著低于對照組。且應用CKI耐受性及安全性良好。

表5 2組患者治療后生命質量癥狀評分比較分)

放射性皮膚損傷是放療常見的并發癥，目前防治放射性皮膚損傷的藥物有皮質類固醇、透明質酸、三乙醇胺、硫糖鋁乳膏、蘆薈、金盞花乳膏以及兒茶素等，臨床應用通常基于個人經驗[18]。由于缺乏高質量的大樣本研究和統一的評估標準，指南和專家共識尚無統一的、高證據等級推薦的防治方案[19-20]。既往研究顯示，局部皮質類固醇能顯著降低HNC患者CRT期間≥3級放射性皮炎的發生率，然而與安慰劑比較，≥2級放射性皮炎的發生率2組差異無統計學意義[7]。Kao等[21]對HNC患者預防放射性皮炎臨床試驗的網狀Meta分析顯示，金盞花、三乙醇胺和類固醇等在減少HNC患者放射性皮炎方面的差異無統計學意義，需進一步研究驗證其有效性。放射性皮膚損傷的發病機制與放射線釋放自由基破壞細胞DNA等引發局部炎癥反應、細胞因子釋放，導致皮膚組織損傷相關。此外放療能不可逆轉地破壞核DNA和線粒體DNA的雙鏈，并抑制細胞的分裂和復制能力，這種損傷以及其他組織結構性破壞、活性氧的生成、功能性干細胞的減少、表皮和真皮炎癥反應以及皮膚細胞壞死，導致皮膚損傷[12,22]。與其他因素引起的皮膚損傷比較，放射性皮膚損傷具有潛伏性、時效性、進展性和持久性等特點[12]。中醫學認為放射線是“火熱毒邪”，其致病機制為熱邪傷陰導致氣血凝滯、經絡阻塞，一般以清熱解毒、活血化瘀、涼血止痛為防治原則[23]。復方苦參注射液是從苦參和白土苓兩味中藥根部提取的中藥制劑，具有清熱利濕、涼血解毒、散結止痛的作用[24]。現代藥理學研究顯示，復方苦參注射液具有清除輻射誘導生成的氧自由基的作用，能夠抑制輻射后人皮膚成纖維細胞凋亡并促進其增殖[25]。本研究顯示，在放療結束時觀察組≥2級放射性皮膚損傷的發生率顯著低于對照組，控制混雜因素后，差異有統計學意義(P=0.023)，為放射性皮膚損傷提供了治療選擇。

盡管觀察組在放療結束時≥2級放射性口腔黏膜炎發生率低于對照組(25.0%比35.0%)，但2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。放射性口腔黏膜炎可能受到原發腫瘤部位、放射野大小、放療劑量以及放療同時進行的化療方案等多種因素的影響[26]。既往研究顯示，與每3周接受1次順鉑為主化療方案的患者比較，每周接受化療的患者報告≥3級口腔黏膜炎的比例更高[27]。此外年齡、性別、體質量指數、既往吸煙飲酒史、腫瘤分期、唾液流量和口腔菌群變化等混雜因素均可影響口腔黏膜炎的發生率和嚴重程度，因此需要更大的樣本量，這可能是放射性口腔黏膜炎的差異無統計學意義的原因[26]。放射性口腔黏膜炎由最初的黏膜紅斑，逐漸進展為糜爛和潰瘍，破壞口腔黏膜的完整性和正常功能，與劇烈疼痛，體力下降相關，影響患者的生命質量[28]。我們的試驗顯示聯合應用CKI治療前后軀體功能及社會功能惡化程度比對照組輕，疲勞、疼痛、便秘、經濟困難及總體癥狀惡化程度顯著優于對照組，能改善患者的生命質量，符合中醫藥整體觀念的優勢特色[29]。

本研究表明CKI可以降低HNC患者≥2級放射性皮膚損傷的發生率，改善患者的生命質量，且未出現相關不良反應，為CKI與RT或CRT同時應用提供了有效性及安全性證據。未來研究設計可以限定病種，更好地評估CKI對實體瘤RT或CRT療效的影響，納入生存獲益指標，評價CKI聯合RT治療HNC的遠期療效，進一步明確優勢人群特征和干預療程，指導臨床精準施治。