回陽益心膏貼敷神闕穴輔助治療慢性心力衰竭的規格標準化研究

陳恩妮，吳杰毅，譚曉慧，陳全娣，劉俊艷，吳 輝，周 丹

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各種心血管疾病的最終結果，近年來CHF治療領域取得了長足的進展，但CHF病人的病死率和再住院率仍居高不下[1]。據估計，全球成年人心力衰竭患病率為1%～3%，約6 430萬例心力衰竭病人，而我國的心力衰竭患病人數約為890萬例[2-4]。作為一種慢性進展性疾病，CHF治療的重點更多在于緩解癥狀，而非治愈[5]。中醫適宜技術由于其“簡、便、廉、驗”的特點，逐漸得到了CHF癥狀管理領域的重視[6]。中藥穴位貼敷是藥物經皮吸收并刺激穴位以發揮藥理作用、治療疾病的外治法[7]，在輔助治療CHF方面已有相關的循證醫學證據的支持[8]。回陽益心膏是由廣州中醫藥大學第一附屬醫院心血管內科基于多年臨床實踐所研發的特色外用膏劑，是用于輔助治療CHF的特色中醫外治技術。前期研究表明，回陽益心膏穴位貼敷聯合常規西藥治療可改善主觀癥狀及客觀生理指標，從而提高病人的生活質量[9-10]。但目前針對CHF穴位貼敷規格的標準化研究仍有待探索[6]。因此，本研究擬分析不同規格的回陽益心膏貼敷神闕穴對CHF病人的療效差異，以期為完善該藥的研發及應用標準化提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月—2022年3月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院心血管內科住院的107例CHF病人為研究對象。納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[10]中CHF診斷標準；②NYHA 心功能分級Ⅰ～Ⅳ級；③年齡≥18歲；④有基本的溝通能力；⑤知情同意、簽署同意書并自愿參與本研究者。排除標準：①高血壓急癥、急性心力衰竭、急性心肌梗死、嚴重心律失常者；②合并嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、重度營養不良、造血系統疾病、糖尿病、傳染病活動期、嚴重精神障礙無法交流者；③妊娠或哺乳期婦女；④神闕穴的皮膚存在破損、過敏、感染或過敏、瘢痕體質者。剔除或中止標準：①依從性差，或已納入其他臨床試驗，且合并使用可能會影響本研究治療措施者；②試驗數據或資料存在缺失者；③出現肝腎功能進行性損害、嚴重皮膚過敏及其他的嚴重不良反應，中止研究者。

因膏劑規格差異的特殊性而無法對研究實施者及病人設盲，本研究為減少偏倚，按照隨機數字表法，在其中隨機選取一個數字并往后連續取107個隨機數，將隨機數除以組數3，按余數0、3、6分組，若各組樣本量不均衡，則繼續往后選取隨機數直至各組均衡。研究人員將依次抄下隨機數字及分組信息，裝入不透光的信封內密封保存，并按照病人住院就診順序依次發放信封，病人按信封提示分別進入對照組(35例)、試驗A組(37例)、試驗B組(35例)。研究實施過程中療效評價人員與數據分析人員均不知曉病人分組情況。3組病人性別、年齡、美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級等一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。本研究經廣州中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審批通過，倫理批準號：ZYYECKYJ[2020]081。

表1 3組CHF病人一般資料比較

1.2 治療方法 ①對照組：參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[11]給予常規的西醫基礎治療，包括血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等，參照國家規劃教材《內科護理學》第6版[12]密切監測生命體征、出入量、用藥不良反應等和體位管理、飲食指導、運動指導等常規護理。②試驗A組：在常規藥物治療與護理的基礎上給予回陽益心膏(常規規格[10]：直徑1.5 cm，厚1.5 cm)貼敷神闕穴，每次貼敷4 h，每日1次，以7 d為1個療程。③試驗B組：在常規藥物治療與護理的基礎上給予回陽益心膏(試驗規格：直徑3.5 cm，厚1.5 cm)貼敷神闕穴，每次貼敷4 h，每日1次，以7 d為1個療程。

1.3 觀察指標 ①中醫證候評分：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》(第1版)[13]中的“中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導原則”制定。中醫證候評分依據臨床癥狀的嚴重程度分別評定為無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)及重度(6分)，評分越低說明癥狀程度越輕。中醫證候評分分別于干預前后給予評定。②匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)：由BUYSSE等[14]編制，劉賢臣等[15]漢化修訂，包含入睡時間、睡眠時間、睡眠質量、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物應用及日間功能障礙7個維度18個條目。采用Likert 4級評分法，得分范圍為0～21分，得分越高說明睡眠質量越差。PSQI分別于干預前后給予病人自評。該量表Cronbach′s α系數為0.867。③簡明健康調查量表(the Mos 36-item Short Form health survey,SF-36)：由Brazier等[16]編制，李魯等[17]漢化修訂，包含生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能、精神健康8個維度36個條目。量表采用極差變換法，得分越高說明生活質量越好。SF-36分別于干預前后給予病人自評。該量表Cronbach′s α系數為0.761。

1.4 安全性評價 在治療期間及治療后記錄病人出現臍周皮膚瘙癢、潮紅、皮疹、破損、疼痛、腫脹等不良反應的出現時間、嚴重程度、處理措施等。

1.5 質量控制方法 本研究由4名心血管內科護士共同實施。廣州中醫藥大學第一附屬醫院已構建較為完善的中藥穴位貼敷技術的標準化實施流程，研究者在試驗開展前已遵照標準化流程已對4名實施者進行穴位定位、中藥穴位貼敷等相關的培訓及考核，以減少偏倚。

1.6 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件進行統計分析。定量資料經正態性檢驗不符合正態分布者采用中位數和四分位數間距[M(P25,P75)]進行統計描述；多組組間得分比較采用Kruskal-Wallis檢驗，采用Bonferroni法進行多重比較；組內前后得分比較采用Wilcoxon檢驗。定性資料采用例數、百分比(%)表示，采用χ2檢驗進行比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證候評分 治療前3組病人中醫證候評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療后3組病人中醫證候評分差異有統計學意義(H=14.321,P<0.001)；多重比較結果顯示，試驗B組與對照組中醫證候評分比較差異有統計學意義(P<0.001)；試驗B組與試驗A組以及試驗A組與對照組的中醫證候評分比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。3組病人治療前后中醫證候評分比較差異均有統計學意義(均P<0.001)。見表2。

表2 3組病人治療前后中醫證候評分比較[M(P25,P75)] 單位：分

2.2 PSQI評分 治療前3組病人PSQI評分比較差異有統計學意義(P<0.05)；多重比較結果顯示，試驗A組與對照組PSQI評分比較差異有統計學意義(P<0.05)；試驗B組與試驗A組以及試驗A組與對照組PSQI評分比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后3組病人PSQI評分比較差異有統計學意義(H=14.008,P=0.001)；多重比較結果顯示，試驗B組與對照組PSQI評分比較差異有統計學意義(P=0.001)；試驗B組與試驗A組以及試驗A組與對照組PSQI評分比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。3組病人治療前后PSQI評分比較差異均有統計學意義(均P<0.001)。因3組病人治療前PSQI評分不具有可比性，進一步比較治療前后PSQI評分的差值，差異有統計學意義(P<0.01)；多重比較結果顯示，試驗B組與試驗A組治療前后PSQI評分差值比較差異有統計學意義(P=0.003)；試驗A組、試驗B組與對照組治療前后PSQI評分的差值比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 3組病人治療前后PSQI評分比較[M(P25,P75)] 單位：分

2.3 SF-36評分 治療前3組病人SF-36評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療后3組病人SF-36評分比較差異有統計學意義(H=13.699,P=0.001)；多重比較結果顯示，試驗B組與對照組SF-36評分比較差異有統計學意義(P=0.001)；試驗B組與試驗A組以及試驗A組與對照組的SF-36評分比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。3組病人治療前后SF-36評分比較差異均有統計學意義(均P<0.001)。見表4。

表4 3組病人治療前后SF-36評分比較[M(P25,P75)] 單位：分

2.4 安全性評價 3組病人在試驗過程中均無不良反應發生。

3 討論

3.1 中醫學對CHF的認識 在中醫學理論中CHF最早可追溯到《金匱要略·水氣病脈證并治》中的“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”。其病機多為本虛標實，以心陽虧虛或兼心陰虧虛為本，瘀血水濕痰飲為標，治法治則以益氣、活血、利水、養陰、化痰及溫陽為主[18]。回陽益心膏是岐黃學者、國家中醫臨床研究基地(心力衰竭病)負責人、廣州中醫藥大學第一附屬醫院冼紹祥教授在30余年的CHF中醫診療、科研工作中根據其 “氣虛血瘀水停”總病機和益氣活血利水治法基礎上所研發的特色外用制劑[19]，由巴戟天、淫羊藿、細辛、毛冬青等藥物調配而成，具有溫通心腎、回陽固本、活血利水等功效[9]。前期研究已初步驗證回陽益心膏穴位貼敷臨床療效及且安全性[9-10]，但其不同規格的量效關系尚不明確。基于此，本研究在CHF病人常規用藥、護理過程中加用不同規格的回陽益心膏進行神闕穴貼敷，觀察常規規格與試驗規格的回陽益心膏對CHF病人的療效差異，區別于既往研究僅單純觀察穴位貼敷對CHF的療效影響。

3.2 試驗B組規格的回陽益心膏貼敷神闕穴可增強療效 本研究結果顯示，在常規的西醫藥物治療及護理的基礎上，采用試驗規格的回陽益心膏貼敷神闕穴，能夠產生更明顯的療效。治療后試驗A組、試驗B組病人中醫證候、PSQI及SF-36評分均優于治療前(均P<0.001)；治療后試驗B組病人中醫證候評分、SF-36評分及PSQI評分均優于對照組(均P<0.01)。究其原因，穴位貼敷使回陽益心膏直接作用于人體的特定穴位，利用藥物直接刺激相應的穴位與經絡以平衡陰陽、暢通氣血，從而改善病人的睡眠質量；同時，更大規格的貼敷藥物又通過透皮吸收直接進入血液循環，避免了肝臟首過效應的影響，增強回陽益心膏益氣回陽、活血利水之效[20]，減少呼吸困難、咳嗽、水腫等不適癥狀，提高其生活質量。此外，也可能與本研究選取了神闕穴作為治療穴位有關。神闕穴又名臍中、氣舍、命蒂，神闕穴通過奇經八脈與人體十二正經相連，聯系全身各部，可在臍全息圖對應的身體結構部位施以治療[21]。神闕穴不僅是人體腹壁皮膚最薄弱之處，最有利于貼敷藥物的滲透吸收，而且作為奇經八脈與十二正經的“樞紐”，溝通人體五臟六腑、四肢百骸，于此處貼敷回陽益心膏，能夠幫助藥物直接歸經[22]，加之試驗規格的貼敷藥物規格增大、藥量增多，進一步促進藥效的提升。從現代醫學角度而言，其作用機制可能與抑制交感神經興奮、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、緩解氧化應激、延緩心臟重構進展等多方面相關，今后需進一步加以驗證[23]。

3.3 本研究的局限性與展望 本研究為單中心研究且在樣本代表性、觀察時間、觀察指標等方面存在一定的不足，回陽益心膏穴位貼敷的量效關系及其作用機制有待進一步探究。因此，未來應開展多中心、大樣本、多維度評價的隨機、安慰劑對照試驗進一步分析回陽益心膏貼敷神闕穴輔助治療CHF的多層次、多靶點、多通路療效機制，并完善其穴位貼敷方案，以期實現治療方案的標準化與治療效果的最大化。

綜上所述，直徑3.5 cm、厚1.5 cm的回陽益心膏貼敷神闕穴輔助治療CHF能夠有效改善病人的臨床癥狀、睡眠質量，提高其生活質量且無不良反應，提示需重視穴位貼敷用藥規格與療效的關系。