以單側上肢起病的脊髓延髓肌萎縮癥一例報道并文獻復習

何龍浩，程敏，劉夢，侯心怡，邸偉，呂樺

脊髓延髓肌萎縮癥（spinal bulbar muscular atrophy，SBMA）又稱肯尼迪病（Kennedy's disease，KD），是一種罕見的X-連鎖隱性遺傳性成年發病的下運動神經元疾病，主要表現為緩慢進展的肌無力和肌萎縮，常伴隨球麻痹的癥狀，如構音障礙、吞咽困難、飲水嗆咳等，也可伴有內分泌失調的癥狀，如性功能下降、男性乳腺發育、血脂代謝異常等［1］。此病由KENNEDY等［2］于1968年首次報道。本文收集1例以單側上肢起病的SBMA患者的臨床資料，旨在探討SBMA的臨床表現、致病基因、輔助檢查、診斷、治療及預后等，以提高臨床醫師對該病的認識，以便及時診治。

1 病例簡介

患者，男性，50歲，主因“右上肢無力、肌萎縮7個月”于2022-02-25就診于陜西省人民醫院神經內科。患者于7個月前逐漸出現右上肢無力，持握重物時力量下降，無法勝任日常工地工作，對日常生活無明顯影響，且發現右手、右上肢前臂、右上肢、上臂及右胸部、右肩胛部肌肉逐漸萎縮，伴右側乳房輕度增大，無言語不利、聲音嘶啞、吞咽困難、性功能障礙、肢體發麻。曾就診于盧氏縣人民醫院，行頸椎MRI檢查，結果顯示：頸3～7椎間盤突出，頸椎退行性變。顱腦MRI檢查結果顯示：雙側側腦室旁及雙側額頂葉腔隙性腦梗死和/或點狀脫髓鞘。隨后就診于鄭州大學第一附屬醫院，行肌電圖檢查，結果顯示：右胸椎旁肌未見自發電位，運動單位電位（motor unit potential，MUP）時限部分增寬，雙側胸鎖乳突肌、左側胸椎旁肌未見異常。未進一步檢查。給予口服苯海索片、艾地苯醌片對癥治療，無效。

既往有高血壓、腔隙性腦梗死病史半年。已婚，育有1子，父親與子均體健，無類似家族病史。

查體：體溫36.5 ℃，血壓130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈搏80次/min，呼吸頻率20次/min，心、肺、腹未見明顯異常，右側乳房輕度發育。神經系統查體：雙側軟腭運動良好，咽反射存在，懸雍垂居中，伸舌不偏，舌肌萎縮，肌束震顫。右轉頸、聳肩時無力，右側胸鎖乳突肌、胸大肌、斜方肌、肩胛肌、三角肌、肱二頭肌、肱三頭肌、肱橈肌、大魚際肌、小魚際肌、骨間肌、蚓狀肌均萎縮，雙側上肢姿勢性震顫，右側上肢肌力為Ⅴ-級，肌張力無增強或減弱，肌束震顫明顯。右側上肢指鼻試驗欠穩準。深淺感覺無異常。右側橈骨膜反射、肱二頭肌、肱三頭肌腱反射明顯減退。病理反射未引出。

輔助檢查：腫瘤標志物、自身免疫抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、體液免疫學檢查未見明顯異常；腦脊液生化檢查、常規檢查、體液細胞學、一般細菌涂片、特殊細菌涂片、隱球菌莢膜抗原、病毒學檢查均未見明顯異常；血脂指標：TC 6.82 mmol/L（參考范圍：＜5.20 mmol/L），LDL-C 4.41 mmol/L（參考范圍：≤3.12 mmol/L）；性激素六項：睪酮867 ng/dl（參考范圍：182～811 ng/dl），黃體酮、雌二醇、催乳素受體、促黃體生成素、促卵泡生成素未見明顯異常。影像學檢查：顱腦MRI+MRA檢查結果顯示正常。頸部MRI平掃檢查結果顯示：頸部退行性改變，輕度反曲，頸3～7椎間盤中央偏右型突出，見圖1。肌電圖檢查結果顯示：（1）運動神經：右側脛神經運動電位波幅較對側降低41%，右側正中神經運動電位波幅較對側降低26%，右側肌皮神經運動電位波幅較對側降低51%，右側腋神經運動電位波幅較對側降低32%，四肢運動神經傳導未見明顯異常；（2）感覺神經：雙側腓淺神經、腓腸神經感覺電位波形未引出，雙側正中神經、尺神經、橈淺神經的感覺電位波形幅度明顯下降；（3）針電極：靜止狀態可見少量不同幅度的失神經電位，輕收縮后可見不同幅度的MUP時限增寬、波幅增加，大力收縮募集減弱。診斷結果：廣泛的神經源性損傷，感覺與運動神經均損傷，見圖2。在獲得患者及家屬充分知情同意情況下，于2022-03-04抽取患者外周靜脈血2 ml及行腰椎穿刺術留取腦脊液樣本2 ml，外送杭州歐蒙未一醫學檢驗實驗室，采用Western blotting法檢測血清及腦脊液周圍神經病譜，結果均為陰性。另抽取患者外周靜脈血5 ml送檢至西安金域醫學檢驗中心，采用片段分析法檢測SBMA AR基因，結果顯示：檢測到AR基因（NM_000044.4）外顯子1的CAG重復次數為43次，屬于全突變范圍，符合SBMA的基因突變特征，見圖3。給予營養神經、改善循環等對癥治療，癥狀緩解后出院。

圖1 患者頸部MRI平掃檢查結果Figure 1 The neck MRI plain scan results of the patient

圖2 患者肌電圖檢查結果Figure 2 The electromyogram results of the patient

圖3 患者SBMA AR基因檢測結果Figure 3 The AR gene of SBMA results of the patient

2 討論

SBMA的臨床發病率較低，世界范圍內均有病例報道，但缺乏大型流行病學調查數據，現有小范圍調研，估計SBMA的發病率為1.58/10萬～15.00/10萬［3-5］。

據報道，SBMA患者首發癥狀為雙下肢近端無力、四肢無力、延髓受累、上肢無力者占比分別為74%、11%、11%、4%；盡管以延髓受累為首發癥狀者僅占疾病總人數的11%，但延髓受累可以很快累及舌肌，從而產生舌肌萎縮、舌肌纖顫［6］。ATSUTA等［7］研究納入了223例SBMA患者，是目前樣本量最大的SBMA相關研究，其重點研究了SBMA患者首發癥狀出現的中位年齡，結果顯示，出現手顫的中位年齡為33歲，出現肌無力（主要表現為下肢無力）的中位年齡為44歲，上樓時需要扶手的中位年齡為49歲，出現構音障礙的中位年齡為50歲，出現吞咽困難的中位年齡為54歲，行走使用拐杖的中位年齡為59歲，使用輪椅的中位年齡為61歲，出現吸入性肺炎的中位年齡為62歲，且CAG重復次數與癥狀出現年齡呈負相關，但與疾病進展速度無關。

本例患者與既往SBMA患者主要存在以下區別：（1）病變主要累及單側上肢下運動神經元，并伴有感覺神經受累，有明顯的肌萎縮、肌束震顫；（2）其父母、祖父母、兄弟姐妹及兒子均無此病；（3）無血糖、甲狀腺功能異常等內分泌功能異常表現；（4）有單側輕度乳房發育。既往也有文獻報道過以肢體遠端肌萎縮、肌肉無力為主要癥狀的SBMA病例，但其近端并未受累［8］，而本例患者臨床表現為單側上肢下運動神經元受損，此不典型癥狀十分少見。

SBMA的臨床表現與運動神經元病、多發性肌炎、重癥肌無力等疾病有諸多相似之處，容易被誤診［9-11］。SBMA與運動神經元病-肌萎縮側索硬化均對運動神經有影響，且癥狀相似，但患者預后及轉歸差距較大，康復目標和結局也完全不同［12］。故在臨床工作中，遇到以肌無力、肌萎縮為主要表現的成年男性患者，即使缺乏延髓麻痹、內分泌功能紊亂、乳腺發育等癥狀，也要考慮SBMA的可能，特別是家族中有成年男性存在類似情況時，應盡早完善基因檢測以明確診斷［13］。

LA SPADA等［14］在1991年首次報道了SBMA的致病基因，其位于Xq11-12，是由于AR基因1號外顯子CAG序列重復突變所致。健康人群的CAG重復次數為11～35次，而SBMA患者的CAG重復次數＞35次［15］，本例患者CAG重復次數為43次，即可確診。無條件行基因檢測者，1234量表可以定量評估其臨床狀況［16］，結合肌電圖表現為運動、感覺神經同時受累的廣泛神經源性損傷［17-18］，可進行初步篩查。

SBMA的平均發病年齡在40歲左右，且隨著病情發展，患者的生活質量也將受到不同程度的影響［19-20］。該病進展緩慢，確診后多年患者仍可保持良好的運動功能，其10年生存率可達82%［21］。SBMA病程達到20～30年時，患者通常需要依靠輪椅生活［22］。本例患者發病時間不到1年，僅表現為右側上肢肌無力，目前尚未發現有左側上肢和雙下肢肌無力表現，尚未累及延髓而出現構音障礙、吞咽困難、飲水嗆咳等表現，僅影響工作，對日常生活并無明顯影響。

目前，SBMA尚無特異性治療方法，只能以對癥治療為主。據報道，對于病程＜10年的SBMA患者，亮丙瑞林可能有延緩疾病進展的作用［23］。腦源性神經營養因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）有望成為SBMA的潛在治療靶點及一種新的治療SBMA的候選藥物［24-25］，但仍需要以人群為基礎的大規模、長期研究來驗證，未來的臨床前研究可能會使人們更好地了解SBMA的潛在病理生理機制。

綜上所述，SBMA是一種多系統受累的罕見神經系統遺傳疾病，發病率低，且癥狀、體征多樣，給臨床醫師診斷帶來了挑戰，故詳細的病史采集、體格檢查、實驗室檢查、特別是基因檢測有助于疾病的早期診斷。本例患者未進行亮丙瑞林等特殊治療，僅根據臨床癥狀給予相應的對癥處理，本研究期待未來的多中心合作，從而為疾病的早期診斷、特異性治療等提供更多思路。

作者貢獻：何龍浩進行文章的資料整理、撰寫論文；程敏、劉夢、侯心怡、邸偉收集及整理資料；呂樺負責文章的質量控制及修改，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。