復方米非司酮早期人工流產和稽留流產臨床研究

王純葉，李文斌，陳曉平

（惠州市第一婦幼保健院，廣東 惠州 516007）

0 引言

復方米非司酮是米非司酮和雙炔失碳酯的復合物，同時具有抗孕激素及抗雌激素的作用。目前復方米非司酮說明書適應證為與米索前列醇片序貫合并使用，可用于終止停經49天內的早期妊娠，有報道其終止7周內藥物流產效果等同于或者優于單用米非司酮聯合米索前列醇[1-6]。49天內妊娠與7周以上早期妊娠、稽留流產，母體雌孕激素及人絨毛膜促性腺激素水平不同，滋養細胞穿透能力，侵入子宮內膜、內基層及血管程度不同，相應終止不同妊娠階段時藥物療效亦不同。但實際臨床復方米非司酮聯合米索前列醇應用于終止7周以上妊娠及稽留流產，此種情況為超說明書用藥。本研究旨在觀察自2020年1月到2020年10月自愿終止8-12周妊娠及稽留流產464例復方米非司酮片聯合米索前列醇片終止8-12周早期妊娠及稽留流產的療效、住院時長和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析我院自2020年1月至2020年10月自愿終止8-12周妊娠及稽留流產。診斷與入選標準：符合《婦產科學》[7]和《現代計劃生育學》[8]中關于妊娠及稽留流產的診斷標準，并符合藥物流產的適應證。妊娠8-12周者，自愿要求終止妊娠且年齡45周歲以下的健康婦女。排除標準：有藥物流產禁忌證者（曾患過嚴重或現患有心血管、呼吸、消化、內分泌、泌尿生殖、神經系統疾患者），有明顯過敏體質者，帶有宮內節育器而妊娠者，宮外孕或疑似宮外孕者，妊娠劇吐者，吸煙超過每天20支或嗜酒者。按照上述標準，納入的研究對象早期妊娠132例，稽留流產332例。

1.2 藥品

米非司酮片，規格：25mg，批準文號：國藥準字H10950003，生產企業華潤紫竹藥業有限公司；復方米非司酮片，規格每片35mg，批準文號：國藥準字H20040365，生產企業：湖北葛店人福藥業有限責任公司；米索前列醇片，規格0.2mg，批號，批準文號國藥準字H20084598，生產企業浙江仙居制藥股份有限公司。

1.3 分組與治療方法

132例早期妊娠患者中使用米非司酮66例為A組，使用復方米非司酮66例為B組。332例稽留流產患者使用米非司酮66例為C組，使用復方米非司酮266例為D組。A、C組予以米非司酮50mg，bid，口服，在第4次服藥后的12h陰道放置碘伏濕化的米索前列醇片0.6mg，根據患者的宮縮及妊娠物排出情況間隔3小時口服0.4mg米索前列醇片。B、D組予以復方米非司酮35mg，qd，口服，在第2次服藥后的12h陰道放置碘伏濕化的米索前列醇片0.6mg，根據患者的宮縮及妊娠物排出情況間隔3小時口服0.4mg米索前列醇片。

1.4 指標觀察和療效判定

于藥流過程中觀察藥物療效，分為藥流完全、藥流不全及失敗。評價標準：成功：服藥后完全排出孕囊，超聲檢查發現子宮腔沒有暗區，也沒有回聲；不全：服藥后排出孕囊，超聲檢查發現子宮腔有暗區，存在強光團回聲，必須實施清宮術；失敗：服藥后 8 小時孕囊還是沒有排出，超聲檢查發現子宮腔中仍有孕囊，必須實施人工流產術進行妊娠終止。

藥物不良反應按照《現代計劃生育學》[8]判定。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

A組和B組、C組和D組患者的平均年齡為27.65、30.42、30.09、30.00歲，懷孕胎次均值為2.68±0.21、2.58±0.16、2.32±0.30、2.52±0.15次，超聲胎齡平均值為60.43±0.78、62.35±1.12、59.30±1.95、55.30±1.20天，分析均采用雙樣本均值分析，P為0.15為差異無統計學意義，組間具有可比性（P>0.05）。

2.2 臨床療效評價

A、B、C、D藥流成功率組分別為42.42%（28/66）、40.91%（27/66）、34.85%（23/66）、43.23%（115/266），計數資料比較采用χ2檢驗，A、B組比較差異無統計學意義（χ2=0.17，P=0.86），C、D組比較差異無統計學意義（χ2=1.24，P=0.22）。A組和B組住院時長、藥流成功平均住院時長比較差異無統計學意義（P>0.05）。米索前列醇片給藥次數、給藥劑量A組和B組比較無統計學差異（P>0.05）。C組和D組住院時長、藥流成功平均住院時長比較差異無統計學意義（P>0.05），米索前列醇片給藥次數、給藥劑量C組和D組比較無統計學差異（P>0.05）。見表1。

表1 四組藥流結果組間比較(±s)

表1 四組藥流結果組間比較(±s)

孕8-12+6周 稽留流產 A(n=66) B(n=66) P值 C(n=66) D(n=266) P值藥流成功平均住院天數 4.35±0.61 4.44±0.64 0.68 4.35±1.42 3.93±0.78 0.11平均住院天數 4.81±0.65 4.97±0.52 0.70 4.74±1.12 4.64±0.54 0.52米索前列醇量（mg） 0.69±0.25 0.72±0.58 0.89 0.75±0.30 0.8±0.10 0.89米索前列醇給藥次數 1.25±0.5 1.53±0.80 0.56 1.56±0.56 1.58±0.44 0.53

2.3 安全性評價

A、B、C、D組患者發生惡心嘔吐分別為20、22、19、114例；發熱分別為3、4、3、5例；腹瀉分別為10、8、12、20例。A、B、C、D組藥品不良反應發生率分別為50.40%、51.12%、51.34%、52.38%，差異無統計學意義（χ2=0.78，P=0.32）。

3 討論

復方米非司酮含有米非司酮30mg和雙炔失碳酯5mg，同時具有抗孕激素及抗雌激素的作用。雙炔失碳酯又稱抗孕-53號，其主要抗生育機制為抑制排卵，降低血漿孕酮水平，抗雌激素活性，抑制子宮內膜發育，抗著床，直接損傷蛻膜和滋養層細胞等[9]。復方米非司酮說明書適應證為與米索前列醇片序貫合并使用，可用于終止停經49天內的早期妊娠。原米非司酮原說明書適應證為終止停經49天內的早期妊娠，隨著臨床用藥經驗的積累及越來越多的循證證據證明米非司酮用于終止8-16周的妊娠，說明書于2019年8月14日修改為可用于終止16周（112天）以內的宮內妊娠。與米非司酮相比，復方米非司酮終止早期妊娠與稽留流產的效果目前報道結果并不一致[10-11]。

本研究結果顯示，終止早期妊娠的A組和B組，稽留流產的C組和D組，復方米非司酮的療效、平均住院日與米非司酮無統計學差異，安全性方面也沒有體現出優越性。本研究復方米非司酮用于終止8-12周妊娠及稽留流產藥物療效不同于以往研究。朱燕莉、吳東輝、畢小平研究結果一致表明復方米非司酮用于終止早期妊娠藥流成功率優于米非司酮[12-14]，觀察組與對照組藥流成功率分別93.3（56/60）vs 80.0%（48/60）、96.7%（58/60）vs 80.0(48/60)、85%（51/60）vs 66.67(40/60)，而本研究復方米非司酮與米非司酮用于終止8-12周妊娠藥流成功率分別為42.42%（28/66）、40.91%（27/66），差異無統計學意義（P>0.05）。劉青青、趙瑞麗及王蕾報道復方米非司酮用于治療稽留流產療效優于米非司酮[15-17]，觀察組與對照組藥流成功率分別64.61（115/178）vs 7.87%（14/178）、86%（43/50）vs 46(23/50)、90%（54/60）vs 70(42/60)，而本研究復方米非司酮與米非司酮用于治療稽留流產成功率分別為34.85%（23/66）、43.23%（115/266），差異無統計學意義（P>0.05）。王蓓穎等研究指出復方米非司酮用于治療稽留流產成功率與米非司酮相當76.29%（74/97）vs 77.36%(41/53)[18]。

綜上所述，復方米非司酮用于終止8-12周早期妊娠及治療稽留流產療效及安全性不優于米非司酮，可用于終止停經49天內的妊娠，不推薦用于終止8-12周早期妊娠及治療稽留流產。