幽門螺桿菌感染對帕金森病影響的研究進展

何江 劉春杰 周靈羽 苗紫林 白瑪央吉* 普珍*

（1.西藏大學醫學院；2.拉薩市第四中學，西藏 拉薩 850000）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種好發于中老年人的神經系統慢性疾病，由英國醫師James Parkinson 在19 世紀首次提出。一組流行病學數據顯示，截至20世紀末，中國超過65歲老年人群的帕金森病患病率接近2%，帕金森病患者總數達到170 萬［1］。隨著中國人口老齡化嚴重程度的不斷加快，這一統計數字將以10 萬人/年的速度持續較高快速增長，到21世紀30 年代，中國震顫麻痹患者總數預計將達到500萬，相當于世界各國震顫麻痹患者預估數量的一半［2］。目前，我國帕金森病患者人數眾多，農村感染人數大大超過城市，且尚無臨床根治手段，而且治療常用藥和后期手術費用昂貴，個人乃至家庭和企業社會都面臨著巨大的經濟負擔。迄今為止，帕金森病病因和發病機制并不完全明確，早期帕金森病主要表現為非運動癥狀，如：嗅覺功能失調、睡眠紊亂、多汗、焦慮、抑郁、便秘、注意力障礙等癥狀，一般不會引起重視。隨著病程進展到中晚期，會逐漸出現一些典型的運動癥狀，主要包括下肢姿態不穩、行動緩慢、靜止性震顫等。隨著對帕金森病的深入認識，臨床工作者發現相比普通人群，帕金森病患者感染率更高，對幽門螺桿菌感染的帕金森病患者行幽門螺桿菌根治術能夠改善帕金森病患者的臨床癥狀。

幽門螺桿菌是能在人胃中生存的特殊微生物種類，感染全球50%以上的人口。自20 世紀80 年代兩位澳大利亞醫師從人胃活檢組織中培養及分離出幽門螺桿菌后，幽門螺桿菌及其感染所致的相關疾病一直被各國研究者所關注。幽門螺桿菌感染與胃部多種疾病的發生、發展緊密相關，是胃癌第一類致癌原，也是世界上第一個被正式認可的可致癌的細菌?，F代細菌學與臨床醫學研究證明，胃潰瘍、十二指腸潰瘍和慢性胃炎反復發病的元兇首惡便是幽門螺桿菌感染，約三分之二以上的消化性潰瘍患者檢出胃內幽門螺桿菌陽性；約半數以上的慢性胃炎患者合并有幽門螺桿菌感染。

近年來，隨著醫學科學技術發展，人們發現幽門螺桿菌不僅僅參與胃腸系統疾病病程，也與多種胃外系統疾病的發生、發展有著密切聯系，如與神經系統變性疾病-帕金森病的相關報道不勝枚舉。臨床病例數據庫篩查結果顯示帕金森病患者合并幽門螺桿菌感染很大程度上增加了患者臨床運動癥狀發作的風險，而抗幽門螺桿菌治療能夠緩解患者癥狀。因此研究幽門螺桿菌與帕金森病之間的關系，有利于提高臨床上對帕金森病患者抗幽門螺桿菌治療的重視，提升帕金森病的診治效果。現就幽門螺桿菌對帕金森病影響機制的研究進展做一綜述。

1 幽門螺桿菌感染與神經系統的相關性

幽門螺桿菌形態特征與彎曲菌類似，革蘭陰性，呈S形或海鷗展翅狀，其具體致病機制尚未完全闡明。幽門螺桿菌主要致病物質是細胞毒素、空泡毒素和侵襲因子，在感染致病過程中主要涉及菌體的定植、胃酸異常分泌、胃黏膜的損傷以及多種炎癥發生和自身的免疫功能受損，可引起胃內和胃腸外多種并發癥。目前已有多種報道與幽門螺桿菌相關的神經系統疾病，主要包括腦卒中、帕金森病、肝性腦病、阿爾茲海默病和多發性硬化癥（multiple sclerosis,MS）等，并可伴隨抑郁、情緒反復和記憶力衰退等多種精神癥狀，嚴重影響患者的生活質量。

幽門螺桿菌感染對神經系統相關疾病的影響報道多來源于臨床。近年來一些臨床專業期刊陸續報道病原體（含幽門螺桿菌）的持續感染會增加腦卒中發生的風險。此外，深入研究發現幽門螺桿菌細胞毒素相關基因A 蛋白（cytotoxin associated geneA,Ca?gA）可以提高血清低密度脂蛋白水平,加速動脈硬化的反應過程，這也可能會大大增加腦卒中的發病率。有學者發現細菌可通過口-鼻-嗅覺系統途徑進入大腦或者破壞循環單核細胞（由于自噬缺陷感染幽門螺桿菌），引發神經細胞變性，這可能是阿爾茲海默病的發病機制之一。也有多個研究報道幽門螺桿菌感染可能是多發性硬化癥發展的保護因素,Pedrini 等［3］的研究發現也證實了這一觀點，女性MS 患者幽門螺桿菌檢測陽性率（14%）低于對照組（22%），有顯著性差異。幽門螺桿菌被認為是女性多發性硬化癥患者的潛在“護衛”，可降低罹患多發性硬化癥的風險。事實上，在Pedrini等的研究中幽門螺桿菌血清陽性和多發性硬化癥風險之間的關系幾乎只在女性中出現。并且也有人得出相反的結論，幽門螺桿菌感染可能會導致多發性硬化癥的發生，因此，對幽門螺桿菌感染與多發性硬化癥的關系還需要進一步的研究?？傊囗椦芯勘砻鳎琀.pylori 感染與多種中樞神經系統性疾病的發生和發展有著千絲萬縷的聯系。

2 幽門螺桿菌感染對帕金森病的影響

幽門螺桿菌可能通過多種途徑對帕金森病產生影響。2011年在美國微生物學會會議上，有學者報道在幽門螺桿菌感染的大鼠模型中，發現其腦內負責控制中樞運動神經區域的多巴胺合成明顯下降，在帕金森病患者身上我們也發現了這一多巴胺變化情況。在早期臨床治療過程中醫學研究工作者們就發現，帕金森病患者患有消化道潰瘍的機率比普通人群高。肖惠霞等［4］的研究結果解釋了這一現象，在約50%的PD患者體內均發現幽門螺桿菌存在，并且通過對比PD患者和正常人群幽門螺桿菌的感染率，發現PD患者的感染率大約是正常人群的2倍。另外隨著臨床重合病例的增加和檢測技術的發展，許多臨床醫生發現幽門螺桿菌根治術成功的帕金森病患者的量表（UPDRS）評分明顯降低，且根治幽門螺桿菌失敗后，帕金森病患者癥狀可能會加重。再則一些醫學研究工作人員也發現幽門螺桿菌感染能夠對帕金森病患者的臨床癥狀產生不良影響，特別是導致其運動癥狀加重。最后，通過對目前報道的有關幽門螺桿菌感染與神經系統慢性疾病發病聯系的文章進行統計分析，發現帕金森病患者更容易被幽門螺桿菌感染,提示幽門螺桿菌可能參與帕金森病的臨床病程,并且分析結果表明幽門螺桿菌感染會使帕金森病患者臨床運動癥狀加重。這些都預示著幽門螺桿菌感染與帕金森病有著密切的聯系。

3 幽門螺桿菌對帕金森病作用的可能機制

隨著社會的發展、醫療的增加、尋醫問診的教育普及和世界性的老年化加速，確診帕金森病的人數逐年增加，愈來愈多的臨床證據表明幽門螺桿菌感染對帕金森病的發生、發展有很大的影響，但其具體的機制并不清楚。幽門螺桿菌感染可能會導致帕金森病，或者幽門螺桿菌間接參與了帕金森病的發病，且幽門螺桿菌的治療結果也可能對帕金森病發病造成影響。為更好的解釋兩者的關系，現就幽門螺桿菌感染對帕金森病作用的可能機制做以下闡述。

3.1 對藥物吸收的影響

目前，對帕金森病治療最常用的方法依然是藥物，其中復方左旋多巴被普遍認為是控制病情最基礎、最有效的治療藥。但近年來，人們發現左旋多巴在人體內的吸收并不穩定，容易受到胃腸環境的影響，副作用較多，對臨床治療用藥產生了極大的限制。在合并幽門螺桿菌感染的帕金森病患者中這一情況尤為嚴重，服用左旋多巴后的臨床癥狀改善效果明顯低于幽門螺桿菌未感染者，而根除幽門螺桿菌后，帕金森病患者“開”期時間顯著延長，“關”期時間明顯縮短。這些都表明胃部幽門螺桿菌的定植影響了左旋多巴對帕金森病患者的治療效果。其可能的機制：（1）藥物左旋多巴可作為幽門螺桿菌的養料，加速胃內幽門螺桿菌的繁殖，幽門螺桿菌消耗了部分左旋多巴，減少帕金森病患者攝入的藥量，血藥濃度下降，影響治療效果。（2）機體長時間遭受幽門螺桿菌感染會增加胃酸的分泌，使胃PH 值降低，而左旋多巴易受酸堿度影響，在過度酸性環境下，左旋多巴破壞增加，減少藥物吸收入血，降低左旋多巴的治療效果。（3）幽門螺桿菌會在人體內釋放CagA 和空泡細胞毒素A（Va?cA）等毒力因子誘發炎癥反應，引起胃腸道肌細胞電活動障礙，損傷血管內皮細胞,引起胃腸蠕動減慢及胃排空障礙，一方面使左旋多巴在胃內滯留時間延長，左旋多巴破壞增多，血藥濃度降低；另一方面延遲藥物到達小腸上端的時間，導致藥物起效時間延后，藥物濃度不穩定，左旋多巴的脈沖式刺激，引發帕金森病患者的臨床癥狀。因此對有幽門螺桿菌感染的帕金森病患者行幽門螺桿菌根除治療有利于維持多巴胺前體藥物-左旋多巴在帕金森病患者體內的血藥濃度，改善患者的臨床療效，達到良好的治療效果。

3.2 神經炎癥

近年來，研究發現神經炎癥在帕金森病患者的臨床病程中扮演著關鍵角色。當病原體侵入或遭受各種刺激導致大腦損傷時，機體會通過炎癥反應來進行防御，而該神經炎癥主要是由腦中的星形膠質細胞和小膠質細胞（Microglia,MG）引起的，這一神經炎癥是帕金森病病理學的共同特征，其中小膠質細胞的過度激活是導致該反應的重要環節。幽門螺桿菌能直接進入中樞，誘發神經凋亡，導致多巴胺能神經元病變。幽門螺桿菌感染的患者在內毒素和脂多糖的作用下，小膠質細胞迅速激活并在體內釋放大量促炎細胞因子，這些炎癥因子會進一步作用于大腦中的星形膠質細胞，引起其激活同樣產生大量的炎性因子。兩者產生的致炎因子和神經毒性物質通過體液或迷走神經途徑進入人體中樞，作用于多巴胺神經元，導致神經元變性丟失，如白細胞介素-1 和腫瘤壞死因子-α 等能直接透過血腦屏障，經體液途徑導致神經退行性病變；一氧化氮可經迷走神經途徑使腸道神經系統中的α-synuclein蛋白異常積蓄，大量沉積的α-synuclein再通過迷走神經逆向進入中樞，損傷多巴胺能神經元，引起PD 樣病變。另外損傷的神經元會產生大量的毒性因子，去進一步激活小膠質細胞，加重炎癥反應，這一毒性循環過程是帕金森病發生、發展的重要原因［5］。

3.3 氧化應激反應

氧化應激是美國學者RS.Sohal 于20 世紀90 時代年提出的一種病理學和生理學基礎概念。是指機體在內外環境的有害刺激下,產生大量的活性氧及氮自由基，引發人體系統一系列的生理病理反應。蛋白酶體功能障礙、線粒體功能異常以及各種內外有害刺激均會使細胞處于氧化應激狀態，自由基在體內過度蓄積，引起腦內黑質多巴胺合成功能紊亂以及神經元的嚴重損傷，最終導致帕金森病的發生、發展。幽門螺桿菌感染會加重機體的氧化應激反應。一方面幽門螺桿菌的脂多糖可以增強機體NADPH氧化酶的表達，另一方面幽門螺桿菌感染引起的炎癥反應，能使黃嘌呤氧化酶活性增強，這兩種氧化酶均會導致細胞釋放大量的氧自由基，加重線粒體的損傷，引起DNA、蛋白質等關鍵分子的氧化降解，導致多巴胺能神經元變性壞死。另外，幽門螺桿菌的脂多糖還可激活NF-κB途徑，致腸道氧化應激狀態增加引起機體的神經元損傷，加重帕金森病患者黑質神經元的病理性損害。

3.4 同型半胱氨酸

近年來，關于同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）的研究與日俱增，研究發現同型半胱氨酸參與了許多疾病的早期形成和發展。同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝的中間產物，正常情況下在人體內維持較低水平。有研究報道，老年帕金森病患者較健康人群的血清同型半胱氨酸含量明顯增高，且分析表明納入存在認知功能障礙的老年帕金森病患者比例增加會擴大這一差異［6］。同型半胱氨酸水平增加會誘導神經元細胞凋亡，而黑質多巴胺能神經元的病理損傷即帕金森病主要病理改變特征。體內高水平的同型半胱氨酸會使機體產生大量的氧自由基，可誘導氧化應激反應，引起神經元損傷。這些都說明同型半胱氨酸與帕金森病的發生、發展相關。帕金森病一經確診，就需要長期服藥，而在臨床標準用藥-左旋多巴的使用時，醫囑常要求患者減少蛋白、脂肪的攝入，防止影響此類藥物的吸收，但富含蛋白，脂肪的食物，如肉類，奶制品等同樣富含B族維生素，減少此類食物的攝入，可能會直接導致B族維生素缺乏，引起Hcy 水平升高。而幽門螺桿菌感染不僅可以直接干預帕金森病患者的病情發展,而且還可能通過改變同型半胱氨酸水平來間接地介入帕金森病的形成和發展。蘇曉敏等［7］的研究結果發現幽門螺桿菌感染對同型半胱氨酸的表達水平有影響。幽門螺桿菌長期感染會損傷胃黏膜細胞，使壁細胞內因子分泌不足，導致機體維生素B12 和葉酸吸收不良，影響同型半胱氨酸的再甲基化代謝途徑，使機體內積貯大量的同型半胱氨酸，細胞進入氧化應激狀態，神經元大量變性死亡，導致帕金森病的發生、發展。但也有學者報道，幽門螺桿菌感染陽性組與對照組的血清相關生化指標（葉酸、B族維生素、Hcy 等）無明顯差異［8］。因此幽門螺桿菌感染是否與高水平同型半胱氨酸發生相關及進一步參與帕金森病的發生、發展，仍望進一步研究。

3.5 腸道微生物-腸-腦軸

腸道菌群有調節大腦正常功能、改變精神狀態的能力。大腦可以通過影響腸道功能直接或間接影響腸道微生物生態群，腸道微生物也可以通過釋放代謝因子、細菌產物和相關介質等影響大腦的神經、免疫、內分泌和代謝途徑，實現與大腦的雙向作用，對大腦記憶、思維等功能進行調節，形成“腸道微生物-腸-腦軸”相互調節的復雜信息交流系統。早在21世紀初，就有科學家提出了“帕金森病起源于腸道”這一假說，認為帕金森病的病理改變〔α-突觸核蛋白（α-Syn）〕源于腸道神經系統，并且一些研究表明腸道炎癥也有可能參與了帕金森病的發生、發展［9］。幽門螺桿菌感染不僅累及胃，還會影響腸道系統。目前，幽門螺桿菌感染對腸道菌群多樣性的影響尚未有統一結論。在一項動物研究中α多樣性分析結果顯示幽門螺桿菌感染降低了腸道菌群的生物多樣性。與之相反，Dash等［10］通過實驗檢測人類糞便發現，幽門螺桿菌感染者體內理研菌科和琥珀酸弧菌屬等的菌種增加，一些真菌的豐度也明顯增加，相比正常人群腸道微生物情況更加復雜。幽門螺桿菌感染會對腸道微生物生態圈產生影響，其可能的機制有：（1）胃內幽門螺桿菌感染導致胃酸分泌增加,引起胃PH值降低,同時影響腸道酸堿度,最后腸道微生物群發生紊亂；（2）通過內分泌及免疫反應等機制引起腸道菌群紊亂、腸道微生態破壞，進而影響了腸道的新陳代謝、防御保護、神經內分泌和免疫調節功能等。失調的腸道微生物群則會釋放細菌毒素、代謝產物和相關因子，引發一系列的病理生理改變，進而導致諸多胃腸及胃腸外系統疾?。ㄓ拈T螺桿菌感染引起腸道微生物群紊亂，可能會釋放有害的炎癥介質，而炎癥介質正是腸道微生物-腸-腦軸雙向交流的一部分信息因子，可能會導致帕金森病的發生）的發生。

以上提到幽門螺桿菌感染引起胃內酸堿度和免疫反應等改變，進而會使下游腸道菌群失調，釋放細胞免疫因子和毒素因子等，最后通過腸道微生物-腸-腦軸導致帕金森病的發生。那么，幽門螺桿菌作為胃內微生物群中的特殊致病菌，是否也能搭上腸道微生物-腸-腦軸通路這個“順風車”，作用于中樞神經系統呢？整個消化道是一個整體，而且消化液是流通的。幽門螺桿菌最先在人胃粘膜上皮細胞表面發現,后來有研究報道糞便標本中存在幽門螺桿菌，且發現活的幽門螺桿菌具有通過整個消化道的能力［11］。所以本文認為幽門螺桿菌是有可能作為一個活菌在腸道中出現，進而通過腸道微生物-腸-腦軸通路到達大腦，對中樞神經系統產生損傷，參與帕金森病的發生、發展過程。但是目前的猜想仍局限理論推導，缺乏實驗室驗證。因此，有望后續的研究提供更嚴謹的科學依據。

4 結語

綜上所述，幽門螺桿菌與帕金森存在關聯，幽門螺桿菌通過影響帕金森治療藥物的吸收、神經炎癥、氧化應激、同型半胱氨酸、腸道菌群等多種內外因素直接作用中樞或間接參與帕金森的發病機制中。幽門螺桿菌不僅能使下游腸道菌群失調引起代謝改變和影響腸-腦軸，還有可能自身通過腸道微生物-腸-腦軸信息通路到達中樞，導致帕金森病的發生、發展。雖然之前的研究證實了幽門螺桿菌與帕金森病之間息息相關，但是兩者間錯綜復雜的分子機制仍有賴于進一步研究。明確幽門螺桿菌與帕金森病之間的具體機制，利于提高臨床醫生對幽門螺桿菌陽性患者行早期帕金森病篩查的警覺性，并且有利于更進一步明確幽門螺桿菌感染的帕金森病患者的治療方法。