針灸相關療法與西藥替代療法治療橋本氏甲狀腺炎的Meta 分析

葉棟梓，洪秀瑜，陳雅敏，張衛

（1.福建中醫藥大學，福建 福州 351022；2.廈門市中醫院，福建 廈門 361009）

0 引言

橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）由日本學者Hashimoto于1912年首先提出。它是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性、無菌性炎癥疾病，臨床上以血清甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)和（或）甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）明顯升高以及甲狀腺彌漫性腫大、質地較韌為主要特征[1]，因此，它也被稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT）、慢性自身免疫性甲狀腺炎（chronic autoimmune thyroiditis）。自身免疫是醫學界對其公認的病因，但發病機制尚不明確，可能與氧化應激、細胞凋亡、T 淋巴細胞亞群功能失衡和相關細胞因子、微RNA( micro RNA，miRNA)等機制相關[2]。據流行病學研究顯示，HT全球發病率為每年每1000人0.3-1.5例。在婦女中抗體檢測陽性的患病率大于10%，在臨床疾病中至少占2%。老年女性的發病率高達40%，男性發病率為女性的10%至20%[3]，而在我們中國發病率更高，并呈逐漸上升趨勢[4]。

現代醫學對 HT 沒有根治方法。目前主要是對癥處理。甲功正常時，觀察為主；出現甲亢癥狀時，多為一過性，一般不需特殊處理；對于發生甲減的患者，臨床上多用左甲狀腺素替代治療；嚴重甲狀腺功能減退患者可能需要終生甲狀腺素替代治療[5]。存在著用藥后期激素依賴性增大、所需用量可增大以至無效、停藥后容易復發、甲狀腺功能低下等不良反應及副作用[6]。近年來，越來越多的人研究硒對HT的作用，但是否可作為常規治療手段，目前尚無定論[7]。因此尋求 HT療效高、不良反應低、安全性高的可持續治療方法，同時進行早期的積極干預，對于治療HT及延緩疾病的發展具有重要的意義。

據研究，針灸具有調節神經內分泌免疫系統、雙向調節機體免疫功能等作用，而這使人體的免疫功能紊亂達到新的動態平衡同時協調穩定了內外環境，從而改善了HT的臨床癥狀[6,8]，這些作用在治療HT的研究中被日益重視，關于治療HT的臨床研究被報道不斷增加。因此，本研究采用meta分析，對比針灸相關療法與現代醫學對HT患者的癥狀、指標改善情況，進而為臨床醫療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①有明確的橋本氏甲狀腺炎診斷證據，同一研究不同干預組患者在年齡、性別等基線情況上無明顯失衡，具有可比性；②實驗組干預措施為針灸、電針、頭針、溫針、頭部針刺、艾灸、隔物灸等針灸相關療法或與現代醫學聯合治療，操作手法、選穴、頻率不限；③對照組給予西藥替代療法，可聯合針灸相關療法；藥物及劑量、頻率不限。限定治療時間至少為4周(1個月)； ④主要結局指標為中醫證候量表(traditional Chinese medicine syndrome score scale, TCMSSS)評分減分率、血清TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab水平變化；⑤針灸相關療法與現代醫學治療 HT 的臨床隨機對照試驗，無論分配隱藏或盲法是否被提及，不限發表時間和研究地域。只有同時滿足以上 5 項，才能納入分析。

1.2 排除標準

①非隨機對照試驗；②重復進行發表或未公開、無法全文獲取、數據有誤、描述含糊不清的文獻；③治療組或對照組含有納入標準之外的治療方式；④結局指標數據均不完整；⑤診斷標準不明確。符合以上任意一項即排除。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網、維普、萬方、CBM、 PubMed、Cochrane 等數據庫。文獻搜索的時限是數據庫建立起至2021年3月1日。

中文檢索詞包括：“針灸”“電針”“頭針”“溫針”“艾灸”“隔物灸”“針灸療法”“刺灸療法”“隨機對照”“橋本氏甲狀腺炎”“自身免疫性甲狀腺炎”“慢性淋巴細胞性甲狀腺炎”英文檢索詞包括：“moxibustion” “acupuncture” “Warming needle moxibustion” “Electroacupuncture”“Hashimoto's thyroiditis” “chronic ymphocytic thyroiditis” “chronic autoimmune hyroiditis”

1.4 文獻篩選及數據提取

經兩名研究工作者分別按照以上檢索策略各自檢索文獻，剔除重復文獻后，查看標題和摘要，初篩排除與研究目的不符合的文獻，然后下載其余文獻并閱讀全文，排除不符合納入標準和（或）符合排除標準的文獻，將其余符合納入標準的文獻納入研究，最后由兩名評價者共同核對各自及對方納入的文獻，討論并且統一不一致的文獻或讓其他研究者協助判斷。

1.5 文獻質量評價

納入文獻的質量選擇Cochrane 偏倚風險評估表進行評估[9]。Cochrane 偏倚風險評估表評價條目包括: 隨機分配方法，分配方案隱藏，盲法（分對受試者、研究者施盲和對結局評價者施盲），結果數據的完整性，選擇性報告研究結果，其它偏倚來源，共7條。每個條目分“低風險”“不清楚”“高風險”3種評價。如有分歧，由通訊作者進行商量裁定。根據評價結果運用 RevMan 5.4軟件制作納入文獻質量的偏倚風險圖。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta 分析。對納入文獻的各項結局指標數據進行異質性檢驗，若I2＜50%，則選擇固定效應模型分析與合并研究結果; 若 I2≥50%，則選擇隨機效應模型。當存在明顯的臨床異質性時，根據納入文獻質量、針灸治療方案、療程、治療頻率等進行亞組分析。當異質性較大( I2＞80%) 時，不進行定量的資料合并，只對各個相關研究進行描述性分析。二分類變量 (TCMSSS評分減分率) 以相對危險度(RR)為效應量，連續型變量(治療后血清TPO-Ab、TG-Ab、TSH、FT3、FT4水平) 以加權均數差值(SMD)為效應量，合并效應量用 95% 可信區間 (CI) 體現，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

在每個數據庫初檢中，共獲得75篇相關文獻，剔除重復文獻29篇，經初篩和復篩再剔除39篇文獻，最終納入7個RCT，共涉及我們中國各個地區HT患者共計449名。文獻檢索流程圖見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

本研究納入的7篇文獻，共涉及 449例來自我國不同地區的HT患者，其中觀察組(針灸)224例，對照組(現代醫學)225例，所有研究都報告了性別、年齡、病程等一般資料相當或沒有明顯的差異，具有可比性。其中療程最短10天，最長12周。各個文獻的基本特征見表 1。

表1 納入文獻的基本特征

橋本氏甲狀腺炎西醫診斷標準：5項研究[10,12,14-16]選用2007年中華醫學會內分泌學會編寫的《中國甲狀腺疾病診治指南》，2項研究[11,13]選用森田陸標準(日本厚生省標準)；中醫診斷標準：4項研究[10,12,14,16]提及中醫診斷標準且均選用《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002），其中3項研究[10,14,16]選用中國中醫藥2003版《中醫內科學》，1項研究[12]同時選用上海科學技術2009版《實用中醫內科學》。

2.3 文獻質量評價

4項研究[12,14-16]為隨機分組同時方法明確（采用隨機數字表法或抽簽法），評價為“低風險”；2項研究[10,11]為隨機分組，但方法沒有具體描述，評價為“不清楚”；1項研究[13]根據入院時間順序進行隨機分組，評價為“高風險”。1項研究[14]隱匿隨機序列方法為信封法，評價為“低風險”；其余都沒有描述分配隱藏方法，評價為“不清楚”。1項研究[16]提及對執行者、受試者及結局評價者實施單盲，但具體方案未給出；其余6項研究均未對執行者、受試者及結局評價者實施盲法，均評價為“不清楚”。3項研究[10,12,14]報道了脫落病例，且脫落比例較小，脫落率均＜10%，但存在影響結局效應的可能，評價為“不清楚”；其余4項研究[11,13,15,16]均報道無脫落病例，數據為完整，評價為“低風險”。1項研究[13]報道了主要及次要結局指標，且提及了未發生不良反應，評價為“低風險”；其余6項研究[10-12,14-16]均報道了主要及次要結局指標，評價為“不清楚”。偏倚風險圖見圖2。

圖2 偏倚風險分析圖

2.3 Meta分析

2.3.1 TCMSSS評分減分率

所有研究文獻均報告根據 TCMSSS 進行評分，并把治療前后TCMSSS評分減分率作為重要的觀察指標。所有報告均以TCMSSS評分減分率≥30%視為有效，總樣本量449例，實驗組224例，有效198例，對照組225 例，有效155例。對有效率進行異質性檢驗，結果示I2=26%，P=0.23＞0.05，提示納入研究間沒有顯著性異質性，可以選用固定效應模型，以RR為合并效應量指標，結果：RR=1.29，95%CI（1.17，1.42），P＜0.00001，上述結果表明針灸相關療法治療橋本氏甲狀腺炎有效率高于對照組。見圖3。

圖3 TCMSSS 評分減分率森林圖

2.3.2 TPO-Ab水平

5項研究[10,13-16]報告了治療前后血清TPOAb水平及變化情況，對這5篇文獻治療后血清TPO-Ab水平進行異質性檢驗，結果顯示I2=94%，P＜0.05，差異有統計學意義。分別觀察各個研究，對比實驗方案，發現差異性產生原因與治療頻率可能有關系。

因此，根據治療頻率對治療后血清TPOAb水平進行亞組分析，3項研究[10,13,16]治療頻率為1日1次，這3項研究的異質性檢驗結果為I2=23%，P=0.27＞0.05，提示組間差異低，同質性好，選擇固定效應模型，結果顯示SMD=-1.84，95%CI（-2.12，-1.56），提示在治療頻率為1日1次情況下，治療組血清TPO-Ab水平的改善優于對照組。2項研究[14,15]治療頻率為2日1次，這2項研究的異質性檢驗結果為I2=0%，P=0.77＞0.05，提示同質性好，選擇固定效應模型，結果顯示SMD=-0.96，95%CI（-1.31，-0.60），提示在治療頻率為2日1次時，治療組血清TPO-Ab水平的改善優于對照組；綜合上述結果，對HT患者血清TPO-Ab水平的改善，治療頻率為1日1次時比治療頻率為2日1次時更好。見圖4。

圖4 治療后TPO-Ab 水平亞組分析森林圖

2.3.3 TG-Ab水平

5項研究[10,13-16]報告了治療前后血清TG-Ab水平及變化情況，檢驗這5篇文獻治療后血清TG-Ab水平的異質性，結果顯示I2=94%，P＜0.05，存在明顯的差異性。分別觀察各個研究，對比實驗方案，發現差異性產生原因與治療頻率可能有關系。

因此，根據治療頻率對治療后血清TG-Ab水平進行亞組分析，3項研究[10,13,16]治療頻率為1日1次，這3項研究的異質性檢驗結果為I2=74%，P=0.02＞0.01，提示組間差異較大，選擇隨機效應模型，結果顯示SMD=-2.77，95%CI（-3.19，-2.35），提示在治療頻率為1日1次情況下，治療組血清TG-Ab水平的改善優于對照組。2項研究[14,15]治療頻率為2日1次，這2項研究的異質性檢驗結果為I2=57%，P=0.13＞0.05，提示存在一定異質性，選擇隨機效應模型，結果顯示SMD=-0.70，95%CI（-1.05，-0.35），提示在治療頻率為2日1次時，治療組血清TG-Ab水平的改善優于對照組；綜合上述結果，可能對HT患者血清TG-Ab水平的改善，治療頻率為1日1次時比治療頻率為2日1次時更好。見圖5。

圖5 治療后TG-Ab 水平亞組分析森林圖

2.3.4 TSH水平

所有研究均以血清TSH水平作為主要結局指標，1項研究[12]報告了治療前后的血清TSH水平差異沒有統計學意義，6項研究[10,11,13-16]報告了治療前后的血清TSH水平具有統計學意義，其中1項研究[15]數據不全（缺失s），因此，對余下5項研究的治療后血清TSH水平進行異質性檢驗，結果示I2=90%，P＜0.05，提示存在明顯差異性。因此，不進行定量分析，觀察各個研究，除外崔云華[12]，余報告提示針灸相關療法對HT患者血清TSH水平改善較對照組更佳，但具體改善情況及療效暫不確定。見圖6。

圖6 治療后TSH 水平森林圖

2.3.5 FT3水平

6項研究[10-13,15,16]以血清FT3水平作為主要結局指標，2項研究[12,15]報告了治療前后血清FT3水平差異沒有統計學意義，因此，對其余4項研究[10,11,13,16]的治療后血清FT3水平進行異質性檢驗，結果示：I2=77，P=0.005＜0.05，差異性較大，采用逐步剔除文獻法進行敏感性分析發現，剔除陳子安[16]的研究后，差異性檢測結果示I2=46%，P=0.16＞0.05，提示同質性好，選擇固定效應模型，合并效應量，SMD=0.44，95%CI（0.15,0.73），合并效應量位于等效線右側，呈正性結果，以上均提示針灸相關療法對HT患者血清FT3水平的改善較對照組更有效。見圖7。

圖7 治療后FT3 水平森林圖

2.3.6 FT4水平

所有研究都以治療前后血清FT4水平作為主要結局指標，1項研究[12]報告治療前后血清FT4水平差異沒有統計學意義，對其余5項研究[10,11,13-16]的治療后血清FT4水平進行異質性檢驗，結果示I2=92，P＜0.05，存在明顯的異質性，觀察各個研究，對比各個研究治療方案、療程、治療頻率，發現差異性產生原因與療程可能有關系。

因此，根據療程對治療后血清F T 4 水平進行亞組分析，2項研究[10,16]療程≤10天，這兩項研究的異質性檢驗結果為I2=4 4，P=1.08＞0.05，提示差異性較小，同質性較好，選擇固定效應模型，結果示SMD=2.77，95%CI（0.75,1.19），以上結果提示在療程≤10天時，針灸相關療法對患者血清FT4水平的改善比對照組更好；2項研究[11,13]療程＞10天且≤28天，對其進行異質性檢驗，結果示I2=44%，P=0.18＞0.15，提示差異性較小，同質性較好，選擇固定效應模型，結果示SMD=0.51，95%CI（0.17，0.86），以上結果提示在療程＞10天且≤28天時，針灸相關療法對患者血清FT4水平的改善比對照組更好，改善情況較療程≤10天時更弱；2項研究[14,15]療程=12周，對其進行差異性檢驗，結果示I2=0%，P=0.70＞0.05，提示同質性好，選擇固定效應模型，結果顯示SMD=0.60，95%CI（0.26,0.95），以上結果提示療程=12周時，針灸相關療法對血清FT4水平的改善比對照組更好；綜合以上結果，可能對HT患者血清FT4水平的改善，療程≤10天時改善情況較療程＞10天且≤28天時以及療程=12周時更好，療程=12周時較療程＞10天且≤28天時更好。見圖8。

圖8 治療后FT4 水平亞組分析森林圖

2.4 討論

2.4.1 橋本氏甲狀腺炎

橋本氏甲狀腺炎是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，也是最常見的內分泌疾病之一[17]，女性多見，緩慢起病，初期常無特殊不適，甲狀腺常呈彌漫對稱性腫大，發展到后期則表現出面色蒼白，面部虛腫，神情淡漠等甲狀腺功能減退的癥狀，臨床治療上以對癥治療及甲狀腺制劑終身替代治療為主，但長期服用激素類藥物后，僅庫欣綜合征發生率就高達 60%[18]，存在著較大的安全性隱患。而以針灸為代表的中醫相關療法，有著安全性高、不良反應及副作用低的優勢，越來越多的研究證實，針灸相關療法對免疫系統具有雙向性、特異性、整體性的調節作用[19]，因此被廣泛應用于包括橋本氏甲狀腺炎的免疫系統疾病治療中。

2.4.2 本研究局限性

本研究存在一定局限性：①總樣本量偏少，證據不夠充分；②納入文獻質量不高，1/3的研究是隨機的，但具體方法沒有明確，分配方案僅有1項研究使用隨機分組分配序列表、不透光信封隱蔽分組，僅1項研究提及對執行者、受試者及結局評價者實施單盲，但均未明確實施盲法；③納入文獻均為中文文獻；④橋本氏甲狀腺炎診斷標準不完全統一，存在未知偏倚風險；⑤不同試驗針灸相關療法的選擇、取穴、操作手法、療程及治療頻率出入較大，臨床療效不一。

今后臨床觀察應重視方法學，注意隨機、隱蔽分組等方案，盲法在臨床上實施有難度，有研究采取針灸相關療法結合安慰劑、替代療法結合非穴位的方法，可供參考，具體合理的盲法實施方案仍需臨床進一步探索及完善。針灸相關療法種類繁多、手法多樣，探索行之有效的療法、規范化操作方法以便于學習傳承與研究推廣，是值得我們思考的問題。

2.4.3 研究結論

針灸相關療法在改善橋本氏甲狀腺炎癥狀、相關指標（血清TPO-Ab、TG-Ab、TSH、FT3、FT4水平）方面均優于替代療法組。治療后血清TPO-Ab、TG-Ab水平亞組分析發現不同治療頻率對血清TPO-Ab、TG-Ab水平的改善情況不同：相比2日1次的針灸相關療法治療頻率而言，1日1次的針灸相關療法治療頻率能更好的改善血清TPO-Ab、TG-Ab水平。治療后血清FT4水平亞組分析發現不同療程對血清FT4改善水平情況不同：相比中療程（＞10天且≤28天）以及長療程(12周)而言，10天的短療程能更好的改善血清FT4水平，相比中療程（＞10天且≤28天）而言，長療程(12周)能更好的改善血清FT4水平。然而，這些研究絕大多數存在方法學上的缺陷，證據級別不高，故結論有待進一步驗證。