急性缺血性腦卒中超時間窗靜脈溶栓研究進展

馬 丹 韓劍虹

昆明醫科大學第二附屬醫院神經內科，云南昆明 650106

腦卒中是導致人類死亡的第二大病因和造成成人殘疾的主要原因[1]；在我國腦卒中是居民死亡的第一原因，其中急性缺血性腦卒中占腦卒中的60%～80%[2]。因腦卒中致殘所產生的長期護理和藥物費用及家庭勞動力的喪失[3]，給患者和社會經濟帶來了巨大的經濟負擔。靜脈溶栓是目前循證醫學證實的治療急性缺血性腦卒中最有效的藥物治療手段，然而僅有5%～25%的患者采用了該治療手段[4]，狹窄的治療時間窗是限制靜脈溶栓推廣的重要因素。近年來一些研究表明[5-6]，當影像學成像提示存在可挽救的腦組織（即組織窗），使用組織纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）進行靜脈溶栓的時間窗可以延長至9 h，這些研究發現極大地擴寬了溶栓受益人群范圍。靜脈溶栓的關鍵在于恢復腦組織的血供，挽救腦卒中核心病灶周圍缺血半暗帶內尚未凋亡的細胞。隨著影像技術的進步，對存在組織窗患者進行超時間窗溶栓治療引起了越來越多的學者關注。因此，本綜述對超時間窗溶栓的重要研究、識別缺血半暗帶的神經科影像學工具、超時間窗溶栓的并發癥治療研究三個方面做出總結，為超時間窗溶栓治療研究提供新思路，進而幫助更多的患者改善預后，降低腦卒中致死率和致殘率。

1 超時間窗溶栓的重要研究

1995年美國國立神經疾病和卒中研究院急性卒中靜脈溶栓試驗（national institute for neurological disorders and stroke，NINDS）證實了急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的有效性和安全性，從此拉開了腦卒中靜脈溶栓治療的序幕[7]。

2018年Thomalla 等[5]發表的WAKE-UP 研究運用磁共振彌散加權成像與液體衰減反轉恢復序列不匹配（DWI-FLAIR-mismatch）的方法來選擇適合溶栓治療患者，其研究結果表明，對于起病時間不明符合DWI-FLAIR-mismatch 標準的患者，使用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）進行靜脈溶栓后，相比于安慰劑組功能預后更佳。

2019年Campbell 等[6]研究報道在缺血性腦卒中發作后4.5～9 h 內的患者，及存在缺血半暗帶的醒后卒中患者，與服用安慰劑的患者相比，使用rt-PA 的患者取得了更好的預后。盡管rt-PA 組出現腦梗死出血性轉化（hemorrhagic transformation，HT）的患者比例高于安慰劑組，但兩組之間的病死率無顯著差異，不能否定溶栓的總體凈效益，該meta 分析支持在卒中發作后4.5～9 h 出現灌注不匹配的患者中使用靜脈溶栓，而不管是否存在大血管阻塞。HT 的風險與傳統的0～4.5 h 治療窗內使用rt-PA 進行卒中溶栓試驗中觀察到的風險一致，這項研究為卒中后4.5～9 h 存在灌注成像良好的患者提供了強有力的證據支持溶栓治療。

海德堡大學神經病學團隊2019年發表的研究結果提示，與安慰劑相比，有缺血半暗帶組織患者癥狀出現后4.5～9 h 內靜脈注射rt-PA 并沒有產生顯著的益處[7]，rt-PA 組出現1 例癥狀性顱內出血。兩組在90 d 時的病死率無顯著差異。由于試驗提前停止，隨機樣本量僅為44%，所以盡管該研究主要終點在第90 天的改良Rankin 量表（mRS）分布中顯示無顯著差異，但并不意味著rt-PA 治療在此時間窗內無效。

Thomalla 等[8]2020年對WAKE-UP、EXTEND、THAWS 和ECASS-4 研究的數據進行了meta 分析。該meta 分析的主要終點是90 d 預后良好（mRS < 2 分）；次要終點是90 d 功能獨立（mRS ≤2 分）及mRS評分改善至預后良好的總體情況；安全性結局包括嚴重殘疾或死亡（mRS > 3 分）、HT 等。結果顯示，在主要終點方面，溶栓患者優于未溶栓患者，但溶栓患者具有更高的90 d 病死率和HT 風險，患者總獲益大于風險。上述研究每一項研究都是B級證據，而meta 分析把證據級別升為A 級[9]。該研究的結論提示急性缺血性腦卒中超時間窗患者需要完善灌注影像檢查，如CT 灌注成像（CTP）或磁共振腦灌注加權成像（PWI），選擇直接取栓或直接靜脈溶栓治療。盡管rt-PA 增加了HT 的風險和較高的病死率，但在整個功能結果范圍內觀察到了凈效益。

Campbell 等[10]在2020年發表對EXTEND 和EPITHET 研究數據進行了meta 分析，驗證了靜脈溶栓治療在4.5～6 h、6～9 h 兩個時間段中均有顯著的優勢，而且并沒有因時間層面的不同而增加HT 風險。

以上研究的發展歷程揭示了人類對拓寬溶栓時間窗方面一直在不斷探索并取得了顯著的成就。目前超時間窗溶栓的患者數量還較少，超時間窗溶栓的有效性和安全性還需要更多更有利的臨床數據支持。

2 識別缺血半暗帶的神經科影像學工具

對于存在缺血半暗帶的超時間窗卒中患者，可以通過影像學工具判斷組織窗，更精準地識別溶栓獲益人群，如果沒有可以挽救的缺血半暗帶，靜脈溶栓不僅沒有效果，還增加了HT 的風險。所以神經影像學工具的發展對超時間窗溶栓對進步有著重大意義。

正電子發射斷層掃描（PET）可以量化局部腦血流量（rCBF）、局部氧提取分數（OEF）、局部氧代謝率（rCMRO2）、腦內局部葡萄糖代謝率（LCMRglu）濃度，從而定義缺血半暗帶[11]。其中rCBF、rCMRO2、OEF 和LCMRglu，到目前為止只有PET 能夠重復測量這些變量，PET 不僅符合檢測和量化代謝過程的要求，而且其在神經血管界面的成像有助于理解腦血管疾病，是明確缺血半暗帶的金標準。然而由于PET 價格高昂且運用方法復雜，故并非臨床常規應用。

多模式磁共振成像（MRI）是種廣泛應用的臨床工具，評估缺血半暗帶的重要手段。其主要方法包括PWI-DWImismatch 以及FLAIR-DWI mismatch。PWI-DWImismatch 是指DWI 高信號區代表梗死核心區，PWI 異常區代表低灌注區，兩者差值即為組織窗，隨著研究的深入，單純地用PWI減去DWI 來計算缺血半暗帶不太準確[12]。PWIDWImismatch 區域可能比真實缺血半暗帶大得多，但PWI 和DWI 仍然是急診評價缺血半暗帶最可行的辦法。目前通過改進灌注算法，以及應用更嚴格和有效的灌注閾值等，使PWI 對缺血半暗帶和核心梗死區域的識別更具特異性。FLAIRDWI mismatch 模型是指DWI 呈現高信號[13]，而在FLAIR 相應區域的信號改變不明顯。FLAIR-DWI mismatch 并不能絕對地用于缺血半暗帶的評價，但多項研究利用FLAIR-DWI mismatch 以預測卒中的發病時間，篩選醒后卒中患者行溶栓治療[14-15]。

CTP 是通過靜脈注射碘化造影劑，對所選層面進行連續多次的掃描，觀察對比劑在腦血管內動態變化過程，CTP 數據采集后，將源圖像傳輸至后處理工作站，利用計算機軟件得出腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過時間（mean transmit time，MTT）、達峰時間（time to peak，TTP）、殘余功能的達峰時間（time to maximum，Tmax），目前世界各地的許多中心正在迅速采用自動灌注處理軟件來翻譯CTP 原始數據[16]。一些商用自動化軟件，對于梗死核心區、缺血半暗帶之間不匹配定義不同。絕對CBV值<2 ml/100 來定義梗死核心區，相對MTT>145%來定義缺血半暗帶，根據使用的后期處理軟件，用于定義缺血核心的CBF 閾值在30%～45%。使用Tmax 和延遲時間（delay time，DT）來測量缺血半暗帶。Tmax>6 s 的閾值已被確定為在無再灌注（缺血半暗帶）的情況下發生梗死的可接受預測因子，而DT>3 s 的閾值已被用于評估再灌注損傷的體積[17]。盡管CTP 用于區分梗死核心區和缺血半暗帶很有前景，但目前在其指標和閾值的選擇上仍無統一標準，采用不同的數據處理軟件、選用不同的血流動力學參數和閾值對研究結果的影響尚不清楚，且在臨床的推廣及運用中仍有許多的實際問題尚不能解決。

新型的神經影像技術如pH 加權磁共振成像技術的研究還不普及[18]，但其成像能力已經達到組織細胞水平，近來研究發現細胞內不同程度的酸中毒代表不同程度的腦損傷，這些發現支持了進一步研究pH 加權成像的重要意義。

雖然不同研究的篩選方式存在差異，總體來說，這些方法都可以篩選出缺血半暗帶[19]，進一步篩選出適合靜脈溶栓治療的患者，以拓寬靜脈溶栓時間窗。

3 超時間窗溶栓的并發癥治療研究

限制溶栓治療使用的一個重要因素是溶栓后HT 的傾向，尤其是超時間窗溶栓。HT 是缺血性卒中溶栓治療后的常見并發癥。其病理機制主要與血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞、rt-PA神經毒性、神經炎癥、基質金屬蛋白酶基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、活性氧有關。BBB 破壞導致血管內皮通透性增大，可進一步引起整個神經血管單位的破壞，腦實質發生不可逆損傷[20]，BBB 破壞機制與MMPs 表達增加、氧化應激及淋巴細胞浸潤有關，可應用針對這些靶點的藥物或非藥物介入的方式來減輕BBB 和神經血管單位的損害，如BBB 保護劑、血管生成促進劑和其他試劑（原理為保護腦血管）等[21]。

最近完成的Ⅱ期RHAPSODY 實驗，用活化蛋白C 衍生物3K3A-APC 與靜脈溶栓或機械取栓結合，結果表明合并3K3A-APC 治療減少了HT，延長了靜脈溶栓的治療窗口[22]。

臨床基礎研究表明利用脂肪酶抑制劑[23]，既可以減少神經細胞死亡，又可以防止HT。將神經保護劑與靜脈溶栓相結合的多模式治療是急性缺血性腦卒中治療的新方向[24]，這與單一使用靜脈溶栓治療不同，多模式治療包括溶栓藥物、神經保護劑、血管保護劑、抗炎藥、抗興奮劑等，在腦卒中癥狀出現后，選擇最佳劑量和時間服用聯合藥物不僅可能提高溶栓的成功率，也或許能延長缺血性卒中缺血半暗帶的存在時間，繼而延長靜脈溶栓的時間。想要克服超時間窗溶栓HT 方面的挑戰和探索多模式治療的可行性，需要更多的靜脈溶栓率及其成功率證實[25]。

4 總結與展望

“組織窗”這一概念的提出，是治療腦卒中的歷史上重要的里程碑[26]，表明了僅僅運用時間窗來決定是否溶栓的做法是不可行的，需要采取個案分析的方法，“組織至少和時間一樣重要”[12]，這觀念已經深入人心。目前我國已報道1 例超時間窗9.5 h 急性缺血性腦卒中患者在接受了負荷劑量的雙聯抗小血小板治療后接受rt-PA 溶栓預后良好[23]，提示臨床醫師在篩選靜脈溶栓患者時，即使超時間窗，且無RAPID 軟件上錯配的患者也可從溶栓治療中獲益。當然，超時間窗溶栓并不是一味地追求組織窗而忽略了患者的生命安全。探索更準確的神經影像學技術來提高評估缺血半暗帶的準確度仍是一大研究熱點及難點，目前CTP 和PWI 尚無統一的指標及閾值，且我國大部分腦卒中中心暫無分析其參數的設備，運用組織窗決定是否行靜脈溶栓還有很長的路要走。超時間窗靜脈溶栓的合并治療是否能夠降低HT 的風險、延長溶栓時間窗，需要進一步對其機制作出更深入的研究，包括研究急性缺血性腦梗死相關機制、神經功能保護、rt-PA 所致HT 機制等。隨著溶栓時間窗的不斷延長，及對急性缺血性腦卒中機制深入的了解，未來將有更多的治療、更先進的影像檢查手段，使更多的腦卒中患者受益。