從“腸肝軸”角度詮釋肝衰竭“毒邪-毒濁”學說的理論內涵*

王挺帥，張榮臻，，王明剛，吳 聰，毛德文，4△

1 湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410000；2 廣西中醫藥大學第一附屬醫院；3 廣西中醫藥大學；4 廣西壯瑤藥技術研究中心

中醫學對“濁”“毒”的研究，主要涉及理論淵源、定義、生理、病理及治療五個方面。就病理方面而言，“濁”“毒”的性質類同，皆與痰、濕、瘀、郁等有關，并有夾雜膠結之勢，因此“濁”和“毒”常并稱“濁毒”。毛德文教授在總結前人“濁”“毒”“濁毒”理論的同時結合自己多年的臨床經驗，提出了以“毒邪-毒濁”學說論治肝衰竭。“腸肝軸”是現代西醫學概念，它指出了腸道、肝臟與機體新陳代謝、免疫系統在肝衰竭中的作用。本文就中醫“毒邪-毒濁”學說與現代“腸肝軸”之間的關系進行討論，從“腸肝軸”角度詮釋毛德文教授肝衰竭“毒邪-毒濁”學說的理論內涵。

1 先賢對“毒”“濁”理論的研究

1.1 關于“濁”的理論研究《黃帝內經》中描述了“濁”“濁氣”“濁陰”“濁涕”和“濁色”等，并根據自然界和人體之異同分別對其特點、屬性、病機加以闡釋。“清陽上天，濁陰歸地，是故天地之動靜，神明為之綱紀，故能以生長收藏，終而復始。”[1］陽升陰降為自然界陰陽運動的基本特征，陽氣質地清輕主升主陽，陰氣質地厚濁主陰。“故清陽出上竅，濁陰出下竅；清陽發腠理，濁陰走五臟；清陽實四肢，濁陰歸六腑。”[2］三個“濁陰”指代不同，分別為飲食所化之糟粕由前后二陰排出、精血精液及飲食所化代謝后的糟粕由六腑排出。無論是自然界還是人體中的“濁”，都屬陰，具有重著、趨下、濃稠的特性，濁（生理上）既指水谷精微又指排泄的糟粕之物。

《傷寒論條辨》[3］云：“中焦不治，胃氣上沖，脾氣不轉，胃中為濁，榮衛不通，血凝不流。”張仲景指出“濁”與中焦脾胃關系密切，中焦脾胃虛弱，脾胃運化失司，脾氣不升、胃氣不降，則食谷精微化生異常（病理上的濁），榮衛不通，氣機不暢，則濁瘀積于血分、臟腑。《溫病條辨》[4］云：“瘟疫者，厲氣流行，多兼穢濁，家家如是，若役使然也。”吳鞠通認為戾氣多兼夾穢濁，用藥多用芳香化濁之品。《丹溪心法》[5］記載：“王隱君云：‘痰清白者為寒，黃濁者為熱’，誤也。殊不知始則清白，久則黃濁，清白稀薄漬于上，黃濁稠粘凝于下。”朱丹溪認為清者為寒，濁者為熱，濁是清的進一步發展。

目前大多數醫學家[6-7］認為，“濁”與“濕”“痰”“水”密切相關，其病理產物包括濕濁、痰濁、瘀濁、穢濁等，具有重濁、黏滯、稠厚、膠結等特性。也有一些醫學家認為，“濁”有別于痰飲、水濕、瘀血。樊新榮等[8］認為，“濁”源于膏脂精微，本質在于內臟功能異常，導致體內糖原、脂肪、蛋白質、微量元素等物質的生成、輸布或代謝異常。

1.2 關于“毒”的理論研究《黃帝內經》所描述的“毒”包括“毒藥”“寒毒”“熱毒”等，既是治療方法（藥物療法）又是致病之“毒”。《注解傷寒論》[9］云：“中而即病者，名曰傷寒。不即病者，寒毒藏于肌膚，至春變為溫病，至夏變為暑病。”張仲景認為，寒邪可與毒邪合為寒毒，或直接發病，或潛伏于體而后發。《溫病條辨》[10］云：“溫毒者，諸溫夾毒，穢濁太甚也”“溫毒發痘，如小兒痘瘡，或多或少，紫黑色，皆穢濁太甚，療治失宜而然也”。吳鞠通[11］認為溫毒是一種戾氣，具有傳染性，“夫溫疫之為病，非風、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種異氣所感。”

現代醫家對于“毒”的認識較為一致，一般認為有外毒和內毒之分，外毒乃源于自然界的致病邪氣，包括外感六淫、戾氣（具有強烈危害性的致病邪氣）等；內毒為物理性、化學性、內源性等各種致病因素、致病因子等。其病理產物為瘀血、腫塊、痰液、熱毒等，具有致病性強、迅速發作或伏而后發的特點且有一定的傳染性，可與六淫夾雜致病。周仲瑛[12］教授認為“毒邪”具有兇、頑、難、痼和雜的證候特點，并擅長用解毒類中藥治療各種疾病。

1.3 “濁”和“毒”的區別與聯系中醫“濁毒”理論認為，“濁”與“毒”的性質類同，與痰、濕、瘀等有關，并有相趨相聚夾雜膠結之勢，因此“濁”和“毒”常并稱。痰濁、脂濁、膏濁、濕濁、瘀濁等相夾雜，此濁邪常處于疾病的前期階段，表現為身重、困倦、乏力等；若進一步發展，各病理因素相膠結，滯留于脈道、腸道、五臟六腑等部位，蘊結為毒，輕則阻滯氣機，重則蒙蔽清竅、損害臟腑。濁邪黏滯膠結的特性決定其病勢綿長、纏綿不愈、暗耗陰血、且易化為濁毒的特點。

趙進喜等[13］認為，“濁毒”是濁邪蘊結，日久不解，化而為濁毒。與單純濁邪相比，濁毒更易阻遏氣機、耗傷氣血、敗壞臟腑。王永炎[14］提出，“邪氣亢盛，敗壞形體”，邪之甚（盛）者為毒，體內蓄積的濁邪盛則化為濁毒。

2 毛德文“毒邪-毒濁”學說

現代醫家都非常重視“濁毒”在各種疾病發生、發展過程中的重要作用，提出應從“濁邪致病”“毒邪論”“濁毒致病”等論治慢性腎衰竭、癌癥、糖尿病、心腦血管疾病等疾病的理論。諶寧生教授對肝衰竭有深入研究，提出肝衰竭以“瘀毒”致病為主，病機為“毒瘀膠結”，治療原則為解毒化瘀[15］。

毛德文教授跟隨諶寧生主任醫師學習多年，基于諶寧生主任醫師的學術思想及本人多年的臨床經驗，毛老師創新性地提出了肝衰竭“毒邪-毒濁”學說。毛德文教授認為肝衰竭的病因病機復雜，中醫可歸結為“毒”“瘀”“痰”膠結，這與“濁毒”致病的特點相似，但肝衰竭又有發病急、病情重、易于傳變、預后差等特點，故從“毒邪-毒濁”來論治肝衰竭更為精確。

在我國，乙肝病毒（即“毒”）是肝衰竭發生的主要病因，外毒入侵機體導致臟腑功能失調、氣血陰陽失衡所產生的病理產物（氣滯、血瘀、痰濁）為“濁”，“毒”與“濁”互為影響，膠結難愈，日久則虛，貫穿于疾病的始終。故肝衰竭“毒邪-毒濁”學說以毒濁膠結為基本病機，“陽虛”為病變之本，主病位在肝，橫連于膽，克伐脾胃，上行于腦及心包，下涉于腎，血脈受損，三焦俱病。基于“毒邪-毒濁”學說，毛教授創新性地提出了肝衰竭辨病論治新模式，形成“毒濁致病-截斷逆轉”“毒濁致病-扶陽培土”“毒濁致病-通腑開竅”系列治療方案[16］。

3 “毒邪-毒濁”學說是肝衰竭的致病機制

肝臟是糖、脂、蛋白質等營養合成的重要器官，也是細菌產物、毒素和腸道代謝物的接受者和過濾器。近年來我們越來越認識到腸道、肝臟和新陳代謝之間的相互作用在肝衰竭中的意義。中醫肝的概念包括現代醫學肝的功能特點等，而現代醫學腸的功能屬于中醫脾的功能。肝脾相關，肝與腸通過“腸肝軸”相互作用。肝主疏泄，促進脾胃運化、精血津液運行，發揮代謝、分泌膽汁、儲存和調劑血量的功能。腸道和肝臟有共同的胚胎起源，可通過門靜脈相互關聯。腸黏膜屏障是機體抵御病原體入侵的第一道防線，而肝臟作為重要的免疫器官則是抵御腸屏障破壞、病原及炎癥損害因子逃逸的第二道防線。下面將從“腸肝軸”的PAMPs 和微生態兩個角度，論述“毒邪-毒濁”學說的現代致病機制。

3.1 PAMPs 與“毒邪-毒濁”學說病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）是指細菌脂多糖（LPS）、肽聚糖和鞭毛蛋白細菌等不同于機體的特殊結構，能被機體內的可識別PAMP 的模式識別受體（patternrecognition receptors，PRRs）的免疫系統所識別。免疫系統可通過模式識別受體如Toll 樣受體（toll-like receptors，TLR）和核苷酸結合寡聚域（like receptors，NLR）識別PAMPs[17］。通過病理性細菌易位（bacteria translocation，BT），PAMPs 的易感性可導致單核細胞釋放細胞因子從而出現促炎性肝內環境，例如白細胞介素1（interleukine-1，IL-1）、白細胞介素6（interleukine-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factors，TNF）[18］。脂多糖（lipopo lysaccharides，LPS）是PAMPs中最具有代表性的分子，LPS與肝細胞表面的TLR4 結合，可誘發肝衰竭促炎因子水平升高，致內毒素血癥及肝損傷[19-20］。

中醫沒有與西醫內毒素血癥、膿毒癥等相對應的病名，但中醫學的“毒”與現代醫學的“內毒素”之間必然存在一定的聯系；Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白 細 胞 介 素（interleukin，IL）等類似于中醫“濁”。由炎癥因子水平升高到發展為內毒素血癥導致肝衰竭或肝衰竭加重的過程，可視為由“濁”“毒”到“濁毒”發展的過程。

3.2 微生態與“毒邪-毒濁”學說肝臟不僅暴露于腸源性PAMPs 中，還吸收由細菌及微生物與飲食相互作用而產生的代謝產物，例如乙醇、乙醛、短鏈和游離脂肪酸等，這些代謝產物可能會加重和延長肝臟損害、導致脂肪變和肝炎[21］。2016年，有研究提出中心脂肪（central fat，CF）能比身體質量指數（body mass index，BMI）更好地預測是瘦患者還是肥胖患者[22］。最近有研究報道，進入門靜脈循環的途徑是由腸屏障決定的，而腸屏障可能是“腸-肝軸”病理生理學的基礎，就像上皮層的轉運過程一樣，腸屏障避免了細菌及其代謝產物在健康狀態下不加區分地進入門靜脈循環[23］。

人體是一個有機的整體，“腸-肝軸”也處在人體微生態的動態變化中。“胃為水谷之海”“脾為后天之本”，全身水谷精微的生成、運行、輸布都賴脾胃之運化、氣機之升降。趙雯紅[24］在研究人體微生態與“濁毒”理論關系的同時，也提出人體微生態內環境的重要性。

4 “毒邪-毒濁”學說的臨床意義

目前，基于“腸肝軸”的主要治療方案包括抗生素、益生菌、飲食結構、糞便微生物移植和腸屏障保護劑。毛德文教授根據長期治療肝衰竭的臨床經驗，凝練了以解毒化瘀系列方為主的中西醫結合內治方案和以大黃煎劑灌腸為核心的中醫外治方案，臨床療效顯著。

4.1 調節腸道菌群肝衰竭的機制可概括為“釀于腸、發于肝、損于腦”，可見腸為發病的核心。大黃煎劑包括醋大黃和烏梅兩味藥，大黃性味苦寒，具有攻積導滯、解毒祛瘀、利膽退黃之功；烏梅味酸，具有澀腸生津之功。現代藥理研究發現，大黃的主要成分蒽醌衍生物具有瀉下的功效，醋制大黃可降低腸道pH 值，有利于血氨透過腸道屏障進入腸道，降低血氨，防治肝性腦病[25-26］。烏梅含大量檸檬酸、蘋果酸和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），具有抑制腸道菌群及保護腸黏膜等作用[27-28］。

4.2 改善炎癥反應解毒化瘀顆粒是有確切療效的臨床驗方，已成為本院院內制劑（桂藥制字Z20110004），該方由大黃、赤芍、茵陳、白花蛇舌草、郁金、石菖蒲構成，具有解毒化濁、開竅醒神之功。本課題組前期研究發現[29］，解毒化瘀顆粒可降低肝衰竭大鼠促炎因子TNF-α、IL-6 水平，提高抗炎因子IL-10 表達。臨床研究也得出與動物實驗相似的結論，對LPS 介導的機體炎癥反應具有防治作用[30］。從目前的研究發現，基于“毒邪-毒濁”學說的治療方案主要是從改善全身炎癥反應、調節腸道菌群著手來防治肝衰竭。

5 小結

“毒邪-毒濁”學說是導師毛德文教授多年來治療肝衰竭的智慧結晶，是對前人“濁”“毒”和“濁毒”理論的發展和總結。從現代“腸肝軸”闡述其與中醫“毒邪-毒濁”學說之間的關系，論述了“毒邪-毒濁”學說的現代致病機制可能為內毒素血癥、微生態紊亂。本課題組前期研究多集中在肝衰竭“三重打擊”中的免疫損傷和缺血缺氧方面，對于內毒素血癥方面研究尚不深入，下一步的研究可側重于此方面。