肺痹古今認識回顧與展望*

姚靜慧，楊光輝，潘 新，胥曉芳，何奕坤，吳輝輝

上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 200021

痹病是以肢體關節疼痛麻木為主要特征的疾病，但痹病并非局限于肢體關節病。肺痹作為為五臟痹之一，是風濕病的三級痹病[1］，《黃帝內經》對其病因、病機及治法治則均有論述，奠定了中醫對肺痹的認識基礎。歷代部分醫家對肺痹這一概念進行了完善及補充，時至今日，隨著現代技術的發展，中醫對痹病的認識也逐漸加深，肺痹得到了越來越多學者的關注。

1 肺痹源流

1.1 肺痹的病名病名“肺痹”二字濫觴于《黃帝內經》，云：“弗治，患者舍于肺，名曰肺痹，發咳上氣。”[2］《素問·五臟生成篇》云：“喘而浮，上虛下實……喘而虛，名曰肺痹。”[2］31《素問·痹論篇》中曰：“肺痹者，煩滿喘而嘔。”[2］49均強調了肺痹“喘”的特征。《素問·四時刺逆從論篇》曰：“少陰有余，病皮痹癮疹；不足病肺痹。”[2］89-93則提到了肺痹與皮痹的關系。宋代《圣濟總錄》首次單列“肺痹”并明確強調：“皮痹不已，復感于邪，內舍于肺，是為肺痹。”[3］《濟生方》描述肺痹：“皮膚無所知覺，氣奔喘滿。”[4］至清代，對肺痹之論述漸多，但基本不出《黃帝內經》所述，葉天士所著《臨證指南醫案》中，將肺痹作為疾病名單獨列為一門，對其發病及證治均有較為完善的論述。

1.2 肺痹的病因病機肺痹的病因存在內因及外因。所謂：內外相因，發為肺痹。對于痹證的發病，《黃帝內經》有最為完整的論述，其發病總綱，不外乎：“風寒濕三氣雜至，合而為痹。”[2］113原文雖點明風、寒、濕等外因，然亦提及“至”字，意在強調痹證發病之內因，認為外邪入侵，客于皮膚而失于宣發，終舍于肺，發為肺痹。《圣濟總錄》：“風寒濕之氣，感于肺經，皮膚痹不仁。”[3］強調了肺痹的外感因素。

肺痹之發病，與內因也息息相關。正如《靈樞·百病始生》云：“風雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人。”[2］117肺有“溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔”之特點，肺氣虧虛，則不能衛外，腠理失司，脈絡痹阻，于外則見皮痹，于內則發肺痹，“皮痹不已，復感于邪，內舍于肺。”陳士鐸《辨證錄》云：“肺痹之成于氣虛……提出肺痹之病因為氣虛。”《素問·五藏生成篇》曰：“肺痹，寒熱，得之醉而使內也。”張介賓《類經》注釋曰：“寒熱者，金火相爭，金勝則寒，火勝則熱也。其因醉以入房，則火必更熾，水必更虧，腎虛盜及母氣，故肺病若是矣。”[5］強調熱盛傷陰，肺腎虧虛致痹。《全生指迷方》記載：“肺脈……不足，病肺痹寒濕。”[6］“肺為氣之主，腎為氣之根。”[6］天癸將絕，腎氣虧虛，無力攝納，則喘促甚；金水同源，肺居水之上源，腎主一身之水，肺腎功能不足則水液不布，且腎陽不足，推動無力，故而痰多。

同時，肺痹發生與氣滯血瘀也有密不可分的關系。《臨證指南醫案》曰：“痹者，閉而不通之謂也，正氣為邪所阻，臟腑經絡不能暢達，皆由氣血虧損，腠理疏豁，風寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內以致濕痰、濁血流注凝澀而得之。”[7］痹證發生的本質是經絡的痹阻。《圣濟總錄》云：“肺痹上氣閉塞胸中。”[3］《雜病源流犀燭》曰：“痹既入肺，則臟氣閉而不通，本氣不能升舉。”[8］指出肺痹因氣滯而起病。對于痰瘀致病的論述則可見于《臨證指南醫案》：“痹者，閉而不通之謂也，正氣為邪所阻，臟腑經絡不能暢達，皆由氣血虧損，腠理疏豁，風寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內以致濕痰、濁血流注凝澀而得之”[7］。

1.3 肺痹的論治《黃帝內經》論述治療五臟痹，多為針刺治療，“五藏有俞，六府有合，循脈之分，各有所發，各隨其過，則病瘳也。”[2］后世醫家在治療肺痹時強調祛邪兼顧補氣。《辨證錄》曰：“治肺痹者烏可舍氣而不治乎。但肺雖主氣，而補氣之藥，不能直入于肺也，必須補脾胃之氣以生肺氣。”[9］《醫門法律》認為：“皮痹不已，傳入于肺，則制方當以清肺氣為主。”[10］《證治準繩》曰：“是肺痹而喘治法，或表之，或吐之，使氣宣通而愈也。”[11］清代溫病學說認為“溫邪郁肺氣痹”，因此，葉天士在肺痹辨證治療上“微辛以開之、微苦以降之”，宣暢氣機，提出“治肺痹應以輕開上”，對治療肺痹有極大的影響[7］。

2 現代醫家對于肺痹的認識

結合肺痹“煩滿喘而嘔”的證候特點，現代醫學往往認為其為風濕免疫疾病所引起的肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）。此類疾病兼有痹證及肺病的特點，在臨床治療中與單純的“痹證”或“喘證”有所不同。值得注意的是，現代部分醫家定義“肺痹”為“肺絡痹阻”從而將臨床中符合“肺間質纖維化”的病癥均歸類于此。部分治療風濕免疫疾病的西藥本身存在肺毒性，可加重疾病感染風險[12］，中醫藥在此類疾病的治療中有獨特的作用，也已經對于肺痹的發生提出了新的觀點。盧緒香等[13］認為“肺毒”是肺痹的發病核心，肺毒系指臟腑功能失調，氣血津液運行失常而產生的有毒物質，主要包括痰毒和瘀毒。“肺毒”伏藏，痹阻肺絡，故而“肺痹”起病隱匿，病性復雜，治療困難。張楠等[14］則更為強調肺痹發病與“肺腎相關”，認為無論從病機還是癥狀而言，本病之機要均為“肺腎”。另外，也有觀點[15-16］認為肺間質纖維化屬“絡病”范疇。

現代醫家對肺痹病機的認識不同，因此臨床治療中，醫學家對于肺痹虛實治療之側重或有不同[17］：可從“痰”“瘀”“毒”等方面診治[18-19］；也有醫學家在肺痹的治療中更側重于“補脾”為要[20］或“溫扶陽氣”，或“益氣補肺升陷”，有醫家提出治療肺痹尤其需要“取藥輕靈，驅邪外出，慎用收斂，勿傷及脾胃。”[21］有學者從“衛氣營血”入手，分而治之。曹愛玲[22］收集并統計了《中醫方劑大辭典》中治療治療肺痿的古方，通過聚類分析將其中高頻藥物聚為四類，得出治療肺痹以補肺健脾、止咳平喘為主的結論。

有研究[23］表明，在類風濕性關節炎高危人群及其早期患者的痰液中，均可檢到抗環瓜氨酸多肽（cyclic peptide containing citrulline，CCP）抗體，故有假說認為，類風濕關節炎肺間質病變（Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease，RA-ILD）該病與吸煙、感染或環境因素誘發呼吸道黏膜自身抗原免疫反應失調，對自身抗原的耐受性崩潰有關[24］。這與現代中醫學者認為的“毒”邪不謀而合——抗瓜氨酸合成蛋白（antibodies to titrullinated Protein antigens，ACPAs）能與對免疫球蛋白Fc部分c末端的受體（Fc receptors，Fc受體）結合形成免疫復合物，激活免疫細胞，TH17 細胞介導的持續炎癥對肺臟產生持續傷害，釋放白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、白細胞介素8（Interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎細胞因子[25］，誘導成纖維母細胞遷移和分化[26-30］，刺激轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的產生和釋放、促炎細胞的募集、活性氧的激活以及直接促進上皮細胞向間充質細胞的轉化，介導氣道和實質性肺損傷[31-33］。此外，正如現代醫家認為，“痰毒”是肺痹的重要致病因素。有研究[34-35］證實，黏液蛋白MUC5B由黏膜下黏液腺細胞分泌，調節局部免疫反應，影響損傷后肺泡的再生。

3 中藥現代研究

已有大量臨床及動物實驗研究驗證，中醫藥治療肺痹有效。經統計，治療肺痹的藥物包括：補益藥（占30.68%）、化痰止咳平喘藥（占20.26%）、活血化瘀藥（占13.47%）、清熱藥（占12.98%）、利水滲濕藥（占3.83%）、平肝熄風藥（占3.74%）、理氣藥（占3.64%）、解表藥（占3.44%）、收澀藥（占3.15%）等9 類藥物，其中以黃芪、丹參、當歸、甘草、川芎、黨參最為常用[36］。

3.1 臨床研究近年來有多個報道證實，中藥專方治療肺痹有效。王傳博等[37］在西醫常規治療基礎上予以百合保肺湯（百合、北沙參、玉竹、天花粉、黃芪、麥冬、浙貝母、羅漢果、桑葉、馬勃、黃芩、炙甘草）治療肺痹，急性肺損傷積分及中醫證候積分較治療前顯著性降低。王慧蓮等[38］在西藥治療組（塞來昔布+環磷酰胺+潑尼松龍）基礎之上，加用益氣養陰通痹方（人參、熟地黃、黃芪、五味子、紫菀、桑白皮等組成）治療120 例類風濕關節炎合并肺間質病變患者，結果中藥組高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）評分較對照組改善；中藥組肺功能用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1%）、最大通氣量（maximal voluntary ventilation，MVV）和一氧化碳彌散量（carbon monoxide diffusion capacity，DLCO）均高于對照組，血清基質金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）、TGF-β1和涎液化糖鏈抗原6（krebs von den lungen-6，KL-6）水平均低于對照組，基質金屬蛋白酶1（matrix metalloprotein-1，MMP-1）水平高于對照組，故推測益氣養陰通痹方治療類風濕關節炎合并肺間質病變臨床有效可能與調節患者的MMP-9、TGF-β1、KL-6 和MMP-1 等纖維化調節因子水平有關。通過臨床觀察發現，養陰益氣活血方（太子參、白芍、烏梅、五味子、桑椹、青蒿、玉竹、腫節風、紅景天）聯合潑尼松及硫唑嘌呤治療結締組織相關性肺間質病變，總有效率為90%，與單純西藥對照組相比，差異有統計學意義[39］。

成藥研究也有進展：有臨床實驗證實新風膠囊（黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣）可改善類風關患者血瘀狀態而治療類風濕關節炎相關肺間質病變：與治療前比較，患者用力呼氣50%時的瞬間流速（forced expiratory flow 50%，FEF50）、用力呼氣75%時的瞬間流速（forced expiratory flow 75%，FEF75）、呼氣流量峰值（peak expiratory force，PEF）、白細胞介素10（Interleukin-10，IL-10）、白細胞介素4（Interleukin-4，IL-4）、血小板激活因子乙酰水解酶（platelet-activating factor acetylhdrolase，PAFAH）顯著升高（P＜0.05），癥狀體征積分、IL-17、IL-6、D-二聚體（D-Dimer，D-D）、纖維蛋白原（Fibrinogen，FBG）、血小板（platelet，PLT）、血小板活化因子（platelet activated factor，PAF）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路指標、miR-155 顯著下降（P＜0.05）；與單用來氟米特組比較，應用新風膠囊聯合來氟米特治療的患者FEF50、PEF 顯著升高（P＜0.05），關節刺痛、舌質、皮下瘀斑、血瘀總積分、IL-17、D-D、FBG、PLT、PAF、p65、p50 顯著下降（P＜0.05），其機制可能與新風膠囊抑制患者體內miR-155 的高表達、NF-κB 的異常活化；糾正凝血異常以及細胞因子網絡的失衡有關[40］。楊翠華[41］通過臨床觀察，證實了百令膠囊抗肺纖維化的作用。

單藥提取物研究方面，辛麗麗等[42］搜索相關文獻179篇，最終納入12個RCT實驗，進行Meta分析后證實：丹紅注射液對臨床有效率、DLCO 提高值、動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）提高值的改善作用顯著。但Meta 分析存在原始研究樣本量較小、隨機方法未說明、缺乏國外高水平研究等局限性，存在一定偏倚，故其結論尚需謹慎對待。既往對于雷公藤多苷的研究較多，李松偉等[43］通過雷公藤多苷片聯合甲氨蝶呤治療肺間質病變6月后，患者肺部癥狀、C-反應蛋白（Creactive protein，CRP）、紅 細 胞 沉 降 率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、動脈血氣、HRCT、肺功能等均相較單用甲氨蝶呤者改善。與之相關的機制包括上調血清IL-10、調節性T 細胞（Treg細胞）轉錄因子Foxp3的表達，下調TNF-α、ET-1 的表達、上調配體Delta1、蛋白酶Notch3、蛋白酶Notch4 的表達、下調內皮細胞Jagged1、內皮細胞Jagged2、蛋白酶Notch1表達等。

3.2 實驗研究孫中莉等[44］通過檢測補陽還五湯凍干粉對高遷移率族蛋白（high mobility group box-1 protein，HMGB1）誘導的HFL1 細胞中晚期糖基化終產物受體（receptor of advanced glycation end-product，RAGE）/細胞分裂周期蛋白42（cell division cycle 42，CDc42）的影響，認為補陽還五湯凍干粉可通過對HFL1 細胞中HMGB1/RAGE/CDc42 信號通路的干預從而調節肺纖維化的發生發展。潘怡等[45］則通過細胞自噬的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）蛋白的調控機制來探討補陽還五湯對肺纖維化小鼠的治療作用，發現補陽還五湯通過下調mTOR 蛋白的表達，抑制細胞自噬，從而減緩了肺纖維化的發病進程。劉曉等[46］觀察補腎通絡方對博萊霉素所致肺纖維化大鼠肺組織病理TGF-β1/Smads 通路蛋白的影響，結果顯示補腎通絡方可有效改善肺纖維化的病變進程，其機制可能與調節TGF-β1/Smads通路有關。

4 小結

歷代醫學家認為，肺痹致病雖與“風、寒、濕”邪密切相關，但更與“痰”“瘀”密不可分。現代醫家認為“毒”是肺痹發生的重要病理過程，故疾病起病隱匿，變化多端，遷延難愈。這與現代醫學的研究相符合。目前最新理論認為，肺臟的各個解剖結構，包括氣道、黏膜及間質均受到炎癥細胞的影響，甚至類風濕性關節炎相關的肺間質改變有可能先于關節表現，此類炎性細胞屬于中醫學理論中“毒”的范疇，在炎癥的反復刺激下，成纖維母細胞激活，膠原蛋白沉積而發病。基于對疾病的認識，現代醫學家注重“補虛”與“祛邪”兼顧，以祛痰化瘀解毒通絡為主要治法，在臨床中取得了較好療效。對此，現代醫學家展開了豐富的研究，對中藥組方，成藥到中藥提取物等進行研究，通過臨床及實驗研究，試圖闡釋中醫藥治療肺痹有效的機制，取得了一定進展。

然而對于此類機制的研究尚處于起步階段，存在藥物質控不詳，實驗樣本量不足，實驗設計不夠嚴謹，檢測指標不能完全體現通路機制等問題，至今仍缺少大樣本量、隨機、對照、雙盲的嚴謹科學實驗來系統論證藥物療效。期待更多生物分子學鄰域的精準研究來為中醫治療痹證提供更多實驗室證據，發揚中醫藥在治療肺痹中“減毒”“增效”，延緩疾病進展的巨大優勢。