抗血管內皮細胞生長因子治療糖尿病性黃斑水腫的療效及光學相干斷層掃描血管造影結果分析*

巨朝娟，張騫穎，邢朋欣，石笑楠，張新

（河北醫科大學第一醫院 眼科，河北 石家莊 050031）

糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）是糖尿病視網膜病變患者視力受損的重要原因之一。其主要原因是慢性進行性糖尿病引發視網膜微血管滲漏及阻塞，導致眼底病變[1-2]。早期DME 的治療多采用激光法，雖可降低DME 患者發生中度視力喪失的風險，但對視力的恢復效果甚微[3-5]。有研究表明，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）參與DME 的發生、發展，且是治療DME 的重要靶目標[6-7]。目前，抗VEGF 藥物作為治療DME 的一線方式，可有效阻止VEGF 與特異性受體結合，阻斷跨膜級聯反應，減輕毛細血管滲漏，促進黃斑水腫消退，改善患者視力[8]。光學相干斷層掃描血管造影（optical coherence tomography angiography,OCTA）是診斷DME 的金標準，具有無創、迅速等特點，可對視網膜、脈絡膜微血管結構進行掃描識別，從而精確量化黃斑區視網膜毛細血管密度及中心凹無血管區域面積[9]。本研究基于OCTA 技術，定量分析抗VEGF 藥物康柏西普2 治療DME 的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性隨機對照試驗，選取2018 年4 月—2021 年4 月在河北醫科大學第一醫院接受治療的DME 患者80例（130 眼）。將患者分為A 組、B組，均40例（分別為70 眼、80 眼）。A 組男性24例，女性16例；年齡43～68歲，平均（58.74±7.26）歲；糖尿病病程5～21年，平均（14.72±3.23）年；平均糖化血紅蛋白（8.39±1.26）%；合并高血壓12例。B 組男性26例，女性14例；年齡41～69歲，平均（58.65±7.34）歲；糖尿病病程5～22年，平 均（14.88±3.15）年；平均糖化血紅蛋白（8.31±1.30）%；合并高血壓11例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①符合《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南》[10]中相關標準，且經OCTA 確診；②無瘢痕及增生組織；③中心視網膜厚度＞250 μm；④患者知情并簽署同意書。

1.2.1 排除標準①既往接受手術、視網膜激光光凝、藥物治療者；②合并其他眼底疾病者；③對本次治療藥物過敏者；④合并傳染性疾病及多臟器功能障礙者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 方法

A 組給予曲安奈德注射液（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字H53021604）治療，將0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液涂于表面麻醉，再將0.1 mL 曲安奈德注射液注入玻璃體腔內，1 次/月，共3 次。B 組給予康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012）治療，每次玻璃體內注射0.05 mL，1 次/月，持續3 個月。

采用國際標準小數視力表檢查最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），記錄時換算為最小分辨角對數視力。選擇尼德克RS-330 光學相干斷層掃描儀進行檢查，給予患者5%托吡卡胺滴眼液（廣東恒健制藥有限公司，國藥準字H20198011）充分散瞳，指導患者前額與下頜置于機器前額托及下頜托處，并注視前方十字標，叮囑患者不要眨眼及頭位偏移。選擇OCTA 的AngioPlex模式對黃斑區進行橫向及縱向十字掃描，范圍為3 mm×3 mm；選擇清晰的視網膜毛細血管圖像進行分層處理。對黃斑中心凹旁厚度（paracal foveal thickness,PMT）、黃斑中心厚度（center thickness of macular,FMT）、中心視網膜厚 度（central retinal thickness,CRT）及中心凹無血管區面積（foveal avascular zone,FAZ）進行定量測量。

患者開瞼后，使用碘伏稀釋液0.5 g/L 對結膜囊進行消毒，用無菌生理鹽水反復沖洗，使用1 mL 一次性塑料無菌針管帶9 F針頭，于5點位角膜緣內1 mm處進針，于顯微鏡下眼球穿刺抽取眼內液，獲得0.2 mL 未稀釋的前房液，置于消毒并硅化的0.5 mL Eppendorf管中，置入-80℃冰箱冷凍待測，采用酶聯免疫吸附試驗測定白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）及一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）水平。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后BCVA比較

兩組治療前、治療后1 個月、治療后3 個月的BCVA 比較，經重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的BCVA 有差異（F=6.453，P=0.000）；②兩組BCVA 有差異（F=11.359，P=0.000）；③兩組BCVA 變化趨勢有差異（F=9.694，P=0.000）。見表1。

表1 兩組治療前后BCVA比較（n=40，）

注：?與同組治療前比較，P ＜0.05。

2.2 兩組治療前后PMT、FMT比較

兩組治療前、治療后1 個月、治療后3 個月的PMT、FMT 比較，經重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的PMT、FMT 有差異（F=11.448 和12.542，均P=0.000）；②兩組PMT、FMT 有差異（F=8.286 和9.418，均P=0.000），A 組治療后較B 組厚；③兩組PMT、FMT 變化趨勢有差異（F=9.457和8.463，均P=0.000）。見表2。

表2 兩組治療前后PMT、FMT水平比較（n=40，μm，）

表2 兩組治療前后PMT、FMT水平比較（n=40，μm，）

注：?與同組治療前比較，P ＜0.05。

2.3 兩組治療前后CRT、FAZ比較

兩組治療前、治療后1 個月、治療后3 個月的CRT、FAZ 比較，經重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的CRT、FAZ有差異（F=15.344 和17.623，均P=0.000）；②兩組CRT、FAZ 有差異（F=12.313 和10.485，均P=0.000），A 組治療后較B 組厚；③兩組CRT、FAZ變化趨勢有差異（F=17.352 和21.116，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組治療前后CRT、FAZ比較（n=40，）

表3 兩組治療前后CRT、FAZ比較（n=40，）

注：?與同組治療前比較，P ＜0.05。

2.4 兩組治療前后眼內液IL-6、NOS水平比較

兩組治療前、治療后1 個月、治療后3 個月的眼內液IL-6、NOS 水平比較，經重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的眼內液IL-6、NOS 水平有差異（F=12.537 和8.931，均P=0.000）；②兩組眼內液IL-6、NOS 水平有差異（F=9.868 和24.262，均P=0.000）；③兩組眼內液IL-6、NOS 水平變化趨勢有差異（F=16.418 和32.116，均P=0.000）。見表4。

表4 兩組治療前后眼內液IL-6、NOS水平比較（n=40，）

表4 兩組治療前后眼內液IL-6、NOS水平比較（n=40，）

注：?與同組治療前比較，P ＜0.05。

3 討論

由于糖尿病患者長期受到高血糖的刺激，易導致血流動力學發生變化，血管內皮細胞及周細胞出現損傷，視網膜組織處于缺血缺氧環境中，受損的微血管滲出蛋白質、液體會在黃斑周圍區域大量聚集，造成黃斑腫脹、增厚、損傷[11]。此外，長期處于高糖狀態可造成炎癥因子及細胞表達因子上調，VEGF過度表達，血視網膜屏障受到破壞及血管通透性增強，增加DME 發生風險[12]。因此，抗VEGF 藥物已成為治療本病的一線藥物。

OCTA 屬于一種非入侵式的檢查方式，不僅可為視網膜、脈絡膜微血管結構提供精準的三維圖像，準確評估DME，還避免了以往眼底血管熒光造影存在滲漏熒光素與熒光遮蔽的問題，使診斷結果更為精準[13]。RITA等[14]在一項Meta 研究中報道，高血壓患者黃斑微血管稀疏，中心凹及旁血管密度降低，中心凹無血管區面積增加，疾病的持續時間和嚴重程度可能與微血管稀少有關，充分說明OCTA 可為高血壓患者的疾病評估與診斷提供重要參考。

曲安奈德注射液屬于腎上腺皮質激素類藥物，具有較強的抗炎及變態反應作用，能減輕充血、降低毛細血管的通透性，對炎癥細胞向炎癥部位的移動起到抑制作用。康柏西普作為靶向抗VEGF藥物，可有效抑制血管內皮細胞生長因子A 的活性，在最大程度上減少血管滲漏導致的滲出及水腫等。有研究表明，康柏西普可阻滯VEGF 與其受體的結合，從而抑制血管新生及內皮細胞的增殖，達到治療的目的[15-16]。李彬彬等[17]研究發現，康柏西普聯合阿托伐他汀有助于改善高血脂合并DME 患者血脂代謝，減輕黃斑區硬性滲出及黃斑水腫，改善視力。吳定勇等[18]研究報道，抗VEGF藥物可促使DME 患者鼻側睫狀后動脈血流動力學、PMT 發生改變，均與本研究結論近似。

IL-6 屬于免疫炎癥因子之一，具有誘導急性蛋白、免疫應答、調節神經內分泌及造血系統等生物活性。臨床已有多項報道表明，IL-6 可能通過旁分泌作用促進DME 患者血管通透性的增加，且會改變內皮細胞形態，導致微血管閉塞[19]。NOS 為一氧化氮合成的關鍵酶，可舒張血管，最大程度上避免血管平滑肌發生不正常遷移，起到保護血管、改善眼底血液循環的作用。本研究結果提示，抗VEGF 藥物康柏西普治療糖尿病性黃斑水腫利于降低DME 患者眼內液IL-6 水平，提高NOS 活性，進而延緩病情進展。這主要是由于抗VEGF 藥物康柏西普可保持視網膜血液循環處于正常狀態，有利于緩解缺氧、缺血微環境，從而有效抑制炎癥因子的生成；此外，抗VEGF 藥物康柏西普能夠舒張血管，減少白細胞與血小板的損傷，提高NOS 的活性[20-21]。

綜上所述，抗VEGF 藥物康柏西普應用于DME 的治療中可有效改善視網膜滲漏及黃斑水腫情況，降低炎癥水平，而OCTA 定量分析可提供可靠的檢測結果。