2型糖尿病女性患者絕經后骨質疏松預測模型的構建與驗證*

王秋怡，陳顯英，符茂雄

（海南醫學院第二附屬醫院 內分泌科，海南 海口 570311）

最新統計結果顯示，當前全球糖尿病患者高達4.63億，且預計2030 年將增至5.78億，其中我國糖尿病病例數高居世界首位[1]。原發性骨質疏松癥與糖尿病同為老年人群常見病，該癥是一種常見的全身性骨骼疾病，患者可出現骨量降低、骨微結構受損，從而引起骨骼脆性增加[2]。大量研究證實，糖尿病對骨骼系統具有破壞作用，當患者同時患有上述2 種疾病時，不僅可加速骨質疏松疾病進程，還不利于患者血糖的控制[3-4]。有研究表明，骨質疏松好發于絕經后女性，該人群一旦患病后可增加其骨折風險且預后不佳，致殘率及病死率較高[5-6]。由于骨質疏松早期缺乏典型癥狀，患者通常在發生骨質疏松性骨折之后才得以確診，因此對2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）女性患者絕經后進行早期篩查，對骨質疏松的防治意義重大[7-8]。為此，本文研究T2DM 女性患者絕經后骨質疏松的影響因素，旨在構建并驗證該類人群骨質疏松風險預測模型，為早期篩查T2DM 女性絕經后患者骨質疏松，并盡早啟動干預措施提供科學依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2021 年12 月海南醫學第二附屬醫院收治的98例T2DM 女性患者，年齡50～79歲，平均（67.21±10.80）歲。采用全身雙能X 射線骨密度儀（美國Norland 公司）測定患者骨密度，檢測部位包括第1～4 腰椎（L1～L4）股骨頸、大股骨轉子、股骨內部以及股骨Wards 三角區域。根據骨密度值分組，采用1994 年世界衛生組織（World Health Organization,WHO）推薦的骨質疏松診斷標準，將任一受檢部位（包括以上）T 值≤-2.5 SD 患者納入骨質疏松組，共53例；將T 值＞-2.5 SD 患者納入非骨質疏松組，共45例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①符合1999 年WHO 推薦的2 型糖尿病診斷標準；②絕經后婦女；③甲狀腺及甲狀旁腺功能正常；④可獨立完成調查問卷填寫；⑤臨床資料完整。

1.2.2 排除標準①合并生殖系統、免疫系統疾病；②肝、腎功能不全；③嚴重精神類疾病患者；④合并惡性腫瘤；⑤合并其他影響骨代謝的內分泌疾病；⑥合并糖尿病急性并發癥；⑦非自然絕經；⑧3 個月內應用糖皮質激素、雌激素、降鈣素、甲狀旁腺激素等影響骨代謝藥物。

1.3 臨床資料采集

采用本院自行編制的《2 型糖尿病女性患者絕經后臨床資料調查表》，該調查問卷包含年齡、T2DM 病程、體質量指數（body mass index,BMI）、絕經年齡、絕經年限、生育次數、受教育程度、家族史、妊娠次數、吸煙、飲酒、居住地等內容，該問卷為自填式，問卷設計包含封面信及指導語，以幫助患者正確填寫。該問卷經Cronbach's α 檢驗，可信度為92%。

1.4 實驗室指標測定

采用醫用臂筒式全自動血壓計（9000型，深圳瑞光康泰科技有限公司）測定收縮壓（systolic blood pressure,SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）。采用全自動生化分析儀（BS-350E型，深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）測定空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、餐后2 小時血糖（2 h postprandial blood glucose,2 hPG）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）。采用糖化血紅蛋白分析儀（DCA Vantag型，德國西門子公司）測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）。采用放射免疫分析法測定空腹胰島素（fasting insulin,FINS），試劑盒購自上海瑞齊生物科技有限公司，根據公式FBG × FINS/22.5 計算穩態胰島素評價指數（homeostasis modeall assessment of insulin resistance,HOMA-IR）。采用酶聯免疫吸附試驗測定25（OH）D3，試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（）表示，比較用t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗；采用非條件逐步多因素Logistic 回歸分析篩選獨立危險因素并構建預測模型；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線判斷模型的預測效能，并通過Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗判斷模型的擬合優度。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 T2DM女性患者絕經后骨質疏松情況

98例絕經后T2DM 患者中，53例發生骨質疏松，發生率為54.08%。

2.2 骨質疏松組與非骨質疏松組患者臨床資料及實驗室指標比較

兩組在年齡、T2DM 病程、BMI、絕經年齡、絕經年限、生育次數、受教育程度及血清HbA1c、25（OH）D3、ALP 方面比較，經χ2或t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組在家族史、妊娠次數、吸煙、飲酒、居住地及SBP、DBP、FBG、2 hPG、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C 方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 骨質疏松組與非骨質疏松組患者臨床資料及實驗室指標比較

2.3 T2DM 女性患者絕經后骨質疏松影響因素的Logistic回歸分析

以單因素分析中差異有統計學意義的指標，即年齡、T2DM 病程、BMI、絕經年齡、絕經年限、生育次數、受教育程度及血清HbA1c、25（OH）D3、ALP 共10 個因素作為自變量。將具體數值的自變量[包括HbA1c、25（OH）D3、ALP]按照兩組總均值轉化成兩分類變量。以是否發生骨質疏松為因變量，進行非條件逐步多因素Logistic 回歸分析，納入標準為0.05、剔除標準為0.10，回歸啞變量賦值見表2。年 齡≥65 歲[ O^R=9.625（95% CI：1.378，67.246）]、絕經年限≥15 年[O^R=10.125（95%CI：1.466，69.934）]、生育次數≥3 次[O^R=7.200（95% CI：1.081，47.962）]、血清ALP ≥68.17 u/L [O^R=12.500（95% CI：2.105，24.483）]是T2DM 女性患者絕經后發生骨質疏松的危險因素（P＜0.05）；BMI ＞24.0 kg/m2[O^R=0.068（95%CI：0.009，0.508）]、受教育程度初中及以上[O^R=0.069（95% CI：0.007，0.736）]、血清25（OH）D3≥36.22 nmol/mL [O^R=0.167（95% CI：0.028，0.983）]是T2DM 女性患者絕經后發生骨質疏松的保護因素（P＜0.05）。見表3。

表2 回歸啞變量賦值表

表3 T2DM女性患者絕經后骨質疏松影響因素的Logistic回歸分析參數

2.4 T2DM 女性患者絕經后骨質疏松風險預測模型的構建及其預測效能驗證

根據非條件逐步多因素Logistic 回歸分析及賦值結果，最終構建T2DM 女性患者絕經后骨質疏松風險預測模型為：Logistic（P）=（-0.167）+2.264×年齡+（-2.686）×BMI+2.315×絕經年限+1.974×生育次數+（-2.667）×受教育程度+（-1.792）×25（OH）D3+3.114×ALP。H-L 檢驗模型的擬合優度結果顯示P=0.170，提示該模型擬合較好。本研究模型的ROC 曲線下面積為0.861（95%CI：0.820，0.893），約登指數最大值為0.580時，選取最佳臨界值為0.471，此時ROC 曲線的敏感性為0.887，特異性為0.822。在臨床模型驗證中，本研究另選取50例患者帶入該模型公式，當截斷值≥0.471 時認為會發生骨質疏松，此時ROC 曲線下面積為0.832，敏感性為0.850、特異性為0.775，提示預測能力好（見圖1）。

圖1 建模組和驗證組T2DM女性患者絕經后骨質疏松風險預測模型的ROC曲線

3 討論

近年來，隨著我國經濟實力不斷提升，人們的生活方式也相應發生變化，加之我國老齡化不斷加劇，T2DM、骨質疏松發病率呈上升趨勢，嚴重威脅到中老年人的健康乃至生命[9-10]。絕經后骨質疏松是一種原發性骨質疏松，好發于老年女性，患者發生骨折后不但生活質量降低，還給社會及家庭帶來沉重負擔[11]。因此該類人群應作為骨質疏松癥防治的重點人群[12]。呂麗等[13]以337例絕經后T2DM 女性患者為研究對象，發現其骨質疏松發病率為62.31%（210例）；陳冠亞等[14]調查咸寧市226例絕經后T2DM 女性患者，指出其骨質疏松發病率為67.70%（226例）；王瑜等[15]通過測定349例絕經后T2DM 女性患者骨密度，發現其骨質疏松癥發病率為42.12%（147例）。在本研究中，98例絕經后T2DM 女性患者中，有53例發生骨質疏松，發生率為54.08%，與上述研究略有差異，分析其原因可能與我國各地區人群骨質疏松發病率存在差異有關。但上述研究均可證實絕經后T2DM 女性患者是骨質疏松的高發人群，需探尋其影響因素并進行預防性干預。

本研究結合單因素及多因素Logistic 回歸分析發現，年齡大、絕經年限長、生育次數多、血清ALP 水平高是T2DM 女性患者絕經后發生骨質疏松的危險因素，分析其具體機制可能如下：①隨著年齡的增加，骨髓間充質干細胞數量降低、衰老骨細胞及機體內活性氧比例上升，促進骨丟失與骨吸收、減少骨形成，此外其他基礎疾病及T2DM并發癥發生風險也隨著年齡的增加而上升[16]；②絕經年限長的女性因受到絕經與年齡的雙重影響，雌激素水平及腸鈣吸收能力降低、甲狀旁腺激素活性增加，破骨細胞活躍加快骨量丟失速度，并可能破壞骨皮質結構，骨強度下降[17]；③生育次數過多的女性分娩消耗更大，臥床時間長，加之妊娠期將鈣及維生素D 轉移給胎兒、哺乳期轉移給嬰幼兒，從而引起骨質流失[18]；④ALP 作為骨代謝的生化標志物，其升高表示骨質中鈣鹽含量降低，骨密度減少，因此增加骨質疏松風險[19]。本研究還發現BMI 高、受教育程度高、血清25（OH）D3水平高是T2DM 女性患者絕經后發生骨質疏松的保護因素，究其原因可能如下：①BMI 較高的人承受的機械壓力相應增加，能夠對骨骼進行更強的刺激，且BMI 高則外周脂肪組織中雌二醇與雌酮轉化較多，有利于促進成骨細胞活性增強及骨膠原形成[20]；②受教育程度較高，則對骨質疏松相關知識掌握程度越高，能夠采取一定措施改善骨密度；③血清25（OH）D3可以反映人體內維生素D 的儲存水平，維生素D 可促進腸鈣吸收，促進鈣在骨骼內沉積，增加骨礦物質，而維生素D 降低可能導致成骨細胞合成及骨鈣素分泌量下降，對骨形成產生消極影響[21]。

本研究根據上述風險因素構建的T2DM 女性患者絕經后骨質疏松風險預測模型具有較好的擬合度及預測能力，可作為輔助手段，用于該類患者骨質疏松的臨床診斷。針對模型中T2DM 女性患者絕經后骨質疏松的危險因素及保護因素，提出以下相應干預措施：①加大對重點人群骨質疏松相關知識的宣傳力度；②密切關注血糖變化，有效控制血糖；③對孕產期患者進行健康指導，補充因分娩、哺乳導致的機體營養丟失；④通過自我心理調節或多參加社交活動，減少負性情緒進而改善雌激素水平；⑤合理膳食，補充維生素D，促進鈣的吸收；⑥選擇適當的體育運動，增加機械壓力，對骨骼產生刺激。

綜上所述，T2DM 女性患者絕經后骨質疏松的發生受多因素影響，本研究構建的預測模型一致性與效能較好，可為臨床早期識別T2DM 女性患者絕經后骨質疏松高危人群提供參考，并制訂相應干預措施，以提高患者骨密度，降低骨質疏松發生風險。