原發(fā)性膽汁性肝硬化診治進展

馬玉潔，姬群英

（菏澤市立醫(yī)院感染性疾病科，山東菏澤 274000）

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）屬于慢性自身免疫性肝病，以中年女性為主要發(fā)病人群，以肝內小膽管損壞為主要病變特征[1]。在疾病前期無明顯癥狀，隨著疾病的進展，會逐漸出現皮膚瘙癢、乏力等癥狀，從而影響患者正常生活。若未能及時發(fā)現并治療，則可能導致肝硬化的發(fā)生，甚至誘發(fā)患者死亡[2]。因此應加強對PBC的診治，以控制疾病發(fā)展，改善患者預后。本研究通過查閱PBC診治的相關文獻，分析PBC的病因、臨床特征、診斷及治療進展，旨在為PBC的臨床診治提供參考。

1 PBC的病因

1.1 遺傳因素 PBC的主要發(fā)病人群為女性，其發(fā)病率具有明顯的家族聚集性，存在家族史的人群較無家族史的發(fā)病率明顯增高[3]。Ngaserin等[4]研究指出，人類白細胞抗原（HLA）及非HLA基因是PBC的主要易感基因，HLA主要定位于人類6號染色體p21，包括Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因。其研究結果顯示：PBC與Ⅰ類基因存在密切關系，Ⅱ類基因是與PBC聯系最為密切的基因點，Ⅲ類基因的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）基因啟動子區(qū)域的-308位點有著存在基因的多態(tài)性；-308點的堿基與中G位點配對能夠突變?yōu)閴A基A，而PBC與TNF-α基因的突變存在一定關系，能夠對疾病的嚴重程度進行有效反映。

1.2 免疫因素 隨著PBC的病情進展，膽管周圍炎癥細胞的浸潤程度會逐漸加深，膽管上皮細胞逐漸凋亡，使谷胱甘肽無法修飾丙酮酸脫氫酶復合物E2亞單位（PDC-E2），導致細胞凋亡過程中不能有效降解抗原決定簇，使其免疫性被保留，使凋亡新生抗原PDE-E2形成，并對血清中抗線粒體抗體（AMA）進行識別，形成PDC-E2-AMA復合體并刺激遺傳易感個體，導致免疫反應發(fā)生，從而使PBC的組織學分期發(fā)生變化[5]。在PBC中，通過肝臟免疫組織化學研究發(fā)現，CD3+、CD4+等T細胞起主要作用。

2 PBC的臨床特征

PBC具有起病隱匿、病程進展慢的特點，以瘙癢癥狀為主要表現，部分患者可伴有黃疸問題，同時會出現不具有特異性的乏力癥狀伴有不同程度的抑郁及睡眠質量下降等問題。瘙癢是具有一定特異性的癥狀，約40%的患者存在此問題，但瘙癢與PBC疾病進展程度無明顯關系[6]。隨著病情的進展，PBC患者會出現不同程度黃疸，嚴重者還會出現腹水、食管靜脈曲張破裂出血等問題。若未能及時對疾病進展進行控制，則可能誘發(fā)高脂血癥、骨質疏松、肝硬化等疾病。

3 PBC的診斷

3.1 肝臟生化檢測 在肝臟生化檢測中，堿性磷酸酶（ALP）及谷氨酰基轉移酶（GGT）是常見的檢查指標，這兩項指標均在PBC患者中呈現出高表達狀態(tài)，在早期PBC患者或無癥狀患者中，ALP水平最高能夠達到175 U/L以上，部分患者還會出現丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）及免疫球蛋白水平升高的問題，升高上限一般不超過正常值的5倍，升高程度能夠對肝臟的炎癥程度進行有效反映[7]。隨著病程的不斷進展，血清膽紅素也會呈現出升高狀態(tài)，該指標能夠對膽小管的片狀壞死程度進行反映，其水平超過21 μmol/L以上時，則標志著患者預后效果不理想，容易導致肝纖維化的發(fā)生。通過肝臟生化檢測，能夠有效判斷患者肝臟組織病變程度，進而為治療提供依據。

3.2 自身免疫抗體 在1965年，Walker等在一項對PBC患者進行研究的報道中首次提出抗線粒體抗體（AMA）在PBC中具有較高的診斷價值[8]。AMA在診斷PBC方面的特異度較高，在PBC患者中的檢出率已達到近100%，而健康人群PBC的檢出率為1%[9]。在對生化指標表達正常的無癥狀患者實施檢測時，AMA的檢出率能夠達到40%，其余病例也會在一定時間內進展形成PBC[10]。馮婧等[11]研究指出，急性肝腎衰竭、自身免疫性肝炎等疾病中也存在AMA，但AMA在PBC中表達更為顯著。PDC-E2是AMA的靶抗原，AMA滴度在PBC患者中的差距可能在200倍以上，但對于單個患者而言，AMA滴度能夠以穩(wěn)定狀態(tài)保持數年，且對于預后的判斷價值不高。因此，對于PBC的診斷，AMA陽性的重要性與AMA滴度相比，前者明顯更高。在AMA檢測中，約7%的PBC患者未能檢出，此時則需要對疑似PBC的患者實施肝臟活檢，進一步明確診斷。AMA共包含9個亞型（M1～M9），在PBC的常規(guī)診斷性檢測中，AMA-M2是最重要的亞型，主要在膽汁、唾液等體液中存在，在PBC血清中呈高表達狀態(tài)。此外，PBC患者體液免疫異常主要以高γ球蛋白血癥為主要表現，指標特征表現為免疫球蛋白M（IgM）水平的升高；若合并干燥癥等其他自身免疫性疾病，免疫球蛋白G（IgG）水平也會出現異常升高；IgA一般在正常范圍內，但也有部分PBC患者能夠檢測出抗核抗體（ANA）及抗平滑肌抗體（ASMA）；若PBC患者AMA檢查為陰性，通過ANA檢查約70%呈現為陽性[12]。因此，ANA能夠作為AMA陰性者的診斷標志物。

3.3 肝臟病理學表現 PBC以非化膿性破壞性膽管炎或肉芽腫性膽管炎為主要病理特征，分為4期。Ⅰ期：匯管區(qū)小葉間膽管炎、小膽管管壁及管腔周圍存在炎癥細胞浸潤，部分可見巨噬細胞，膽管上皮細胞排列不規(guī)則，空泡樣變出現于細胞質內，但肝細胞界面正常；Ⅱ期：匯管區(qū)小葉間膽管消失，出現增生纖維組織，伴有炎癥細胞浸潤，正常膽管數量減少；Ⅲ期：肝組織出現纖維化，匯管區(qū)形成淋巴組織，炎癥浸潤程度減輕，可見部分肝細胞壞死；Ⅳ期：出現明顯肝硬化伴再生結節(jié)[13]。PBC病理分期主要通過肝活檢方式進行診斷，能夠對是否存在重疊綜合征（自身免疫性肝炎等）進行明確，當AMA陰性時，則可通過肝活檢實施檢查，進一步確定患者病情。

4 PBC治療

4.1 熊去氧膽酸（UDCA） UDCA是中藥熊膽的有效成分，是臨床治療PBC的常用最佳藥物，目前已被美國肝臟病研究學會[14]推薦使用，對PBC的治療效果顯著。UDCA作為一種親水性較強的膽汁酸，具有擴張親水性膽汁酸池，能夠與疏水性膽酸發(fā)生反應，形成非毒性微膠粒，進而對磷脂豐富的細胞膜發(fā)揮保護作用，降低疏水性膽酸帶來的損害[15]。除此之外，口服UDCA后，在胃內酸性條件下UDCA不會被溶解，能夠以非離子被動擴散的方式分布于空腸上段，再以主動轉運的方式被回腸吸收，可直接對膽汁酸的分泌發(fā)揮促進作用，使腸道重吸收被阻斷，徹底清除肝細胞內毒性繁殖酸，對膽汁酸誘導的肝細胞凋亡進行抑制，阻斷疏水性膽汁酸誘導的細胞毒性作用[16]。UDCA的最佳使用劑量為14 mg/（kg·d），每天可1次服用，也可分2次服用，建議長時間口服治療。若患者口服該藥物已達到4年，且癥狀得到明顯緩解，則可將肝移植時間適當延長；若患者服用6年以上，肝移植后生存率可得到有效延長。劉象[17]指出，UDCA能夠加快內源性膽汁酸的排泄，使重吸收被抑制；而給予患者外源性UDCA，能夠促進肝臟細胞分泌能力的增強，加快膽汁酸向小膽管排泄，促進內源性膽汁酸濃度的降低，部分PBC患者在使用UDCA治療后，皮膚瘙癢、乏力等癥狀得到明顯緩解，ALT、ALP等血清生化指標明顯降低，IgG、IgM等免疫學檢查指標明顯改善，病理組織學發(fā)展得到延緩，PBC患者肝移植率及死亡率明顯降低。鄭朝恩等[18]指出，UDCA不僅能夠緩解臨床癥狀、降低患者死亡風險，還可促進膽固醇水平降低，改善患者基礎疾病，減輕患者痛苦，減少疾病相關治療費用。此外，UDCA雖然具有較高的療效及安全性，但并不能將PBC患者治愈，因此需對PBC患者用藥后的生物化學反應作用進行分析，對遠期療效進行預測，若該藥物治療效果不理想或病情較為復雜，則可選用其他方案實施治療。

4.2 糖皮質激素 PBC的發(fā)病機制與自身免疫情況存在密切關系，因此糖皮質激素則成為治療該疾病的常用藥物。布地奈德、潑尼松龍等藥物均屬于臨床常用的糖皮質激素類藥物，其中布地奈德屬于孕甾烷X受體激動劑，對膽汁酸的合成、代謝及轉移均有作用，在早期PBC患者的治療中應用布地奈德能夠起到良好效果，且不良反應較少[19]。2009年歐洲肝病協(xié)會指南[20]建議，無肝硬化且病理分期在Ⅰ～Ⅲ期的PBC患者使用布地奈德聯合UDCA進行治療，而對于已存在肝硬化的患者不建議使用。韓瑞[21]曾對PBC患者進行研究發(fā)現，給予1年布地奈德治療后，雖然能夠改善患者血清膽紅素水平，但部分患者骨質疏松程度出現加重問題，也有部分患者會出現門靜脈血栓等問題。因此布地奈德的療效及安全性仍需進一步確定。而潑尼松龍為一種皮質類固醇，臨床常用于過敏性及自身免疫性炎癥疾病的治療中，在改善骨質疏松等方面效果較好。張雅靜等[22]研究發(fā)現，將潑尼松龍應用于PBC患者的治療中，從初始劑量30 mg/d逐漸減量至10 mg/d，用藥1年后患者瘙癢、疲勞等癥狀得到明顯緩解，ALT、ALP等水平明顯改善；同時，肝組織學炎癥浸潤、纖維化程度及碎屑樣壞死程度明顯減輕，整體療效顯著，但對于該類藥物使用時發(fā)生的骨質疏松等不良反應還需密切監(jiān)測。

4.3 法尼酯X受體激動劑 6-α乙基鵝去氧膽酸（OCA）屬于半合成的鵝去氧膽酸衍生物，能夠將法尼酯X受體激活，而法尼酯X受體是一種膽汁酸活化的核受體。當膽汁淤積時，肝細胞則會儲存較多的膽汁酸，通過OCA調節(jié)后，能夠避免受到膽汁酸的破壞，對膽汁酸及膽固醇代謝進行調節(jié)，進而發(fā)揮抗淤積、抗纖維化的作用，若UDCA的治療效果不理想，則可使用法尼酯X受體激動劑進行治療[23]。

4.4 免疫抑制劑 在免疫抑制劑中，甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等均屬于較為常用的藥物，在改善PBC癥狀方面效果顯著。甲氨蝶呤能夠對淋巴細胞的增生、中性粒細胞產生相關粒細胞、單核細胞的趨化因子化及白細胞介素-6（IL-6）活性發(fā)揮抑制作用。當UDCA治療效果不佳時，則將UDCA與甲氨蝶呤聯合治療，則可促進患者臨床癥狀及肝功能的改善。夏志勇等[24]研究發(fā)現，使用甲氨蝶呤對PBC患者進行治療，能夠促進患者生化指標及病理組織學特點的改變。環(huán)孢素A能夠對T淋巴細胞產生的白細胞介素-2（IL-2）發(fā)揮抑制作用，阻斷機體產生的相關免疫反應，以促進皮膚瘙癢等癥狀的緩解，促進肝功能相關酶學化驗指標的變化。但該藥物也會對膽管造成一定損害，使部分患者出現骨質疏松，甚至腎毒性，僅針對早期PBC具有較好的效果，因此需慎用。

4.5 他汀類或貝特類藥物 在高血脂癥的治療中，他汀類或貝特類藥物是常用藥物，而在PBC的治療中，該類藥物也可起到一定效果。若PBC患者合并高血脂癥，通過使用他汀類藥物，能夠有效促進總膽固醇、低密度膽固醇等水平的降低，還可促進膽汁淤積等問題的改善。在他汀類藥物中，普伐他汀是臨床較為常用的一種，作為3-羥-3甲基戊二醛輔酶A還原酶抑制劑，能夠對膽固醇的合成發(fā)揮抑制作用，使膽汁酸的生成減少，進而促進血清膽固醇水平的降低，在改善PBC患者黃疸、瘙癢等癥狀方面效果顯著。研究表明，貝特類藥物也可促進血脂水平的降低，可使肝膽炎癥反應得到緩解，促進組織學改善[25]。苯扎貝特是臨床常用貝特類藥物，屬于過氧化物增殖體激活受體a配體，不僅能夠緩解PBC患者瘙癢等癥狀，還可促進患者肝臟生化指標及組織學改變的改善，與UDCA聯合使用，還可明顯降低白細胞介素-1（IL-1）及IL-6水平，緩解機體炎癥反應[26]。

4.6 單克隆抗體 在單克隆抗體中，利妥昔單抗是較為常用的藥物，屬于人鼠嵌合的單克隆抗體，能夠選擇性地對B淋巴細胞的抗CD20單克隆抗體產生消耗，與前B及成熟B淋巴細胞上的CD20發(fā)生反應，將B淋巴細胞自身溶解的自身免疫反應激活。在PBC發(fā)病機制中，B淋巴細胞在免疫機制相關性膽管炎及膽管破壞的炎癥反應中發(fā)揮作用，且B淋巴細胞能夠發(fā)揮保護作用，促進膽管炎癥的緩解。國外曾有學者指出，對PBC患者使用利妥昔單抗進行治療，能夠使B淋巴細胞被選擇性消耗，ALP水平呈現出明顯下降狀態(tài)，還可對免疫反應發(fā)揮調節(jié)作用，使炎癥介質的釋放被阻斷，促進病損組織功能的修復，進而延緩肝纖維化，改善肝硬化問題[27]。

4.7 肝移植 從理論方面分析可發(fā)現，PBC是肝移植較好的適應證，由于PBC的主要病理基礎在肝內，具有病程長、進展慢的特點，所以肝病專家對患者實施術前評估的時機較為充足，而大多數PBC患者為中年女性，其心肺功能及腎功能均較好，對于肝移植手術具有較高的耐受性。實踐發(fā)現，通過肝移植實施治療的PBC患者生活質量得到明顯提高，且在延長患者生命方面起到明顯效果[28]。在晚期PBC患者中，肝移植是首選治療方法。當患者血清膽紅素在170 μmol/L以上，存在肝硬化失代償問題時，若患者實施套扎治療無效，或出現肝性腦病等問題的患者，均考慮通過肝移植進行治療。此外，對存在嚴重瘙癢、疲勞等癥狀的患者，也考慮通過肝移植的方式進行治療，通過肝移植能夠有效改善患者瘙癢、乏力、骨質疏松等問題促進患者生活質量提高。Upadhyaya等[29]研究指出，PBC已成為肝移植的主要指征，術后復發(fā)率在18%～30%，雖然存在一定復發(fā)率，但患者總體預后情況較好，且5年存活率能夠達到80%。

5 結語

PBC作為一種慢性肝內膽汁淤積性疾病，系列癥狀的出現不僅會導致患者生活質量降低，嚴重還會導致患者死亡。因此，應積極進行肝臟生化檢測、自身免疫抗體等檢查，確定病情，根據疾病癥狀實施對癥治療，通過UDCA、糖皮質激素等藥物延緩疾病進展，必要時對患者實施肝移植，以改善患者癥狀，延長患者生命周期，提高患者生活質量。