外陰陰道假絲酵母菌病的治療研究

王雅婷，陳錦紅，吳涢婷

（1.福建中醫藥大學，福建福州 350122；2.廈門市中醫院婦科，福建廈門 361000）

外陰陰道假絲酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）是假絲酵母菌主導的一種外陰陰道炎癥性疾病，臨床癥狀表現為外陰陰道瘙癢、灼熱痛，可伴有性交痛，陰道分泌物增多呈白色豆腐渣樣等。報道稱本病近半成女性經歷復發，5%的VVC發展成復發性VVC，可見其發病率及復發率之高[1]。既往以抗真菌為主的治療模式逐漸暴露出耐藥、遠期療效不滿意等劣勢。現代醫學和現代中醫學發揮各自科學特長，探索本病的治療方案，現報道如下。

1 現代醫學治療研究

現代研究認識到外陰陰道假絲酵母菌病的發病機制包括微生物學因素和宿主免疫因素[微生物學因素指假絲酵母菌與陰道優勢菌（乳桿菌）各自的狀態及相互關系，宿主免疫因素即陰道局部固有免疫和適應性免疫][2]，并逐漸形成了新的治療理念，由既往單純追求有效殺滅病原微生物轉變為恢復陰道的防御功能、重建陰道微生態[3]。陰道微生態指陰道局部的生態系統，較全面地涵蓋了外陰陰道假絲酵母菌病的發病機制，指導臨床從陰道內微生物菌群、局部免疫、陰道解剖結構及內分泌調節4個方面[3]思考論治，取得一定成就。

1.1 通過平衡陰道內微生物菌群治療本病 陰道內微生物菌群的動態平衡是維持正常陰道微生態的核心，也是目前研究的熱門內容。正常陰道內微生物菌群即包括假絲酵母菌在內，以乳桿菌為優勢的多種寄生菌共存的微生物群，而外陰陰道假絲酵母菌病的發生即假絲酵母菌與乳桿菌之間平衡關系的打破。

1.1.1 假絲酵母菌不同形態、不同菌種與治療 外陰陰道假絲酵母菌病的診治規范強調，首次發作或首次就診是規范化應用抗真菌藥物的關鍵時期，但受限于真菌培養及藥敏試驗結果不能及時匯報，臨床醫師僅能憑經驗給藥，影響了臨床療效，且容易造成不敏感菌株發生耐藥。研究表明，雖然芽生孢子相和菌絲相均是假絲酵母菌的致病相，但二者的致病能力及對抗真菌藥物的敏感度是不同的[4]。相較于芽生孢子相，假菌絲的存在會加重陰道微生態失衡，表現為炎癥程度更重；菌絲相假絲酵母菌97.1%為白色假絲酵母菌，而白色假絲酵母菌感染是重度VVC的獨立危險因素則佐證了上述假菌絲的致病特點，所幸假菌絲、白色假絲酵母菌對常見抗真菌藥物尚較敏感[5]。芽生孢子相假絲酵母菌以非白色假絲酵母菌為主，其對常見唑類藥物的敏感度與有菌絲者明顯不同。在范琳媛等[4]的研究中，菌絲相假絲酵母菌對氟康唑敏感度為77.17%，而芽生孢子相假絲酵母菌對氟康唑敏感度僅為23.36%；非白色假絲酵母菌又可細分出光滑假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌等[6]，對抗真菌藥物的敏感性有菌株差異。故臨床治療外陰陰道假絲酵母菌病時，可根據顯微鏡下假絲酵母菌不同形態初步判斷進行用藥，有條件者還可通過培養及藥敏結果選擇性用藥。口服制劑具有藥物分布較廣、半衰期較長的優勢，推薦氟康唑或伊曲康唑；臨床亦常選用克霉唑栓、硝酸咪康唑栓、兩性霉素B陰道泡騰片等局部制劑，這些藥物能直擊病灶，快速緩解癥狀。鑒于以上特點，臨床上常采用兩種劑型相結合的治療方案，協同維持高水平血藥濃度，以利于假絲酵母菌被充分清除，從而降低復發率，取得較高滿意度。有體外試驗報道，抗真菌藍光療法在設置波長為415 nm時抗假絲酵母菌效果最佳，且對陰道上皮細胞損傷最小[7]，若該療法能被應用于臨床或可避免用藥副作用，值得期待。

1.1.2 乳桿菌與外陰陰道假絲酵母菌病及其治療乳桿菌在女性陰道生理屏障中發揮調節陰道內酸堿性、競爭定植和調節宿主免疫反應等作用[8]，陰道內乳桿菌重建速度較致病微生物緩慢是陰道疾病復發的原因之一[3]。Yue等[9]發現復發性VVC每次發作都伴隨著陰道微生態失衡，故建議常規抗真菌治療后及時補充乳桿菌。陰道乳桿菌活菌制劑在改善陰道微生態方面已展現出一定的優勢和應用前景，常作為臨床VVC抗真菌治療的輔助治療，降低本病3個月內的復發率。現代學者根據優勢菌將陰道菌群分為5大菌型，以乳桿菌為優勢菌占4型，其中34.1%為惰性乳桿菌，26.2%為卷曲乳桿菌，6.3%為格氏乳桿菌，5.3%為詹氏乳桿菌[10]。不同乳桿菌菌種生物學功能不同，如惰性乳桿菌產生乳酸和過氧化氫，抑制假絲酵母菌的能力明顯弱于卷曲、格氏、詹氏乳桿菌[11]。研究普遍發現VVC患者陰道內乳桿菌抑菌能力弱于健康女性，而復發性VVC以惰性乳桿菌占優勢，卷曲乳桿菌占比明顯減少甚至缺如，故學者提出乳桿菌菌種比例失調是導致外陰陰道假絲酵母菌病的重要原因[12]，補充相應乳桿菌或相關益生元誘導陰道菌群恢復正常比例或可治愈本病。但目前臨床開發的乳桿菌制劑少見有以卷曲乳桿菌等優勢菌為主的產品。部分學者認為現有包括鼠李糖乳桿菌、德氏乳桿菌和羅伊乳桿菌等菌種的乳桿菌制劑缺少分層次、大樣本、長時間的前瞻性隨機對照研究，治療及預防VVC的效果不夠確切，對急性VVC可能有益，但并未改善VVC復發患者6～12個月的遠期療效[13]，因此乳桿菌研究和臨床轉化還需繼續深入。另外，釀酒酵母顯示出益生菌特性，對內源性和致病性真菌感染已證實有用，既往研究應用釀酒酵母CNCM I -3856參與治療VVC初見成效，引入釀酒酵母替代乳桿菌作益生菌療法治療VVC或有一定前景[14-15]。

1.2 通過調節陰道局部免疫治療本病 陰道局部免疫是外陰陰道假絲酵母菌病炎癥過程的重要環節。假絲酵母菌侵襲時，陰道上皮細胞和吞噬細胞胞膜上的Toll樣受體（TLR2、TLR4等）及甘露糖結合凝集素（MBL）等模式識別受體接到信號后誘導分泌細胞因子和趨化因子（警惕素、防御素、抗菌肽等），大量募集有缺陷的多形核中性粒細胞至病灶處，或通過非特異度免疫細胞因子激活T淋巴細胞分化出Th1、Th2、Th17等輔助性T細胞，調節白介素、干擾素、炎癥小體等水平以參與炎癥反應；因此，理論上可從多個點位入手調節陰道免疫。然而，其中調節機制并不完全明晰，有待深入。目前報道重組人干擾素α2b栓[16]、原核表達純化的抗菌肽LL-37重組蛋白[17]等在治療外陰陰道假絲酵母菌病上療效顯著。應用微生態制劑、中成藥制劑、中藥湯劑、臭氧治療儀等研究報道也多有提及其能夠調節炎癥因子水平或局部免疫功能[1,18]。免疫治療最經典的方式是疫苗，現階段假絲酵母菌疫苗的開發大部分是針對白假絲酵母菌，采用了活減毒株、糖偶聯物和重組蛋白3種策略[19]。當前已進入臨床試驗階段的有[新型重組疫苗PEV7（r-Sap2病毒體）、加明礬的氨基末端重組白假絲酵母菌Als3p疫苗（NDV-3）]2種假絲酵母菌疫苗[20]，其作用機制多是針對假絲酵母菌的某一毒力因子，治療和預防本病的效果可能不夠全面，但鑒于其他細菌、病毒多價疫苗方面現有的成就，假絲酵母菌的專項多價疫苗有望成為長期預防策略的潛力股。另外，部分研究表明復發性VVC可能是假絲酵母菌特異度IgE或組胺通過前列腺素E2引發的過敏反應[6]，故對抗菌治療效果不佳者可嘗試采用脫敏治療[2]。

1.3 通過修復陰道解剖結構治療本病 陰道黏膜輕度損傷即可增加酵母菌黏附致病的概率[21]，因此修復受損陰道結構是治療外陰陰道假絲酵母菌病的要點。目前臨床使用的制霉菌素片、苦參凝膠被證實能促進陰道超微結構的修復[22]，其他如補充透明質酸或膠原蛋白以修復陰道黏膜的設想仍在研究階段[3]。復雜性VVC療程需要延長，長時間陰道上藥有機械損傷陰道黏膜的潛在風險，故部分學者在保證療效的前提下探索物理療法替代陰道上藥。研究表明，紅外治療儀的熱效應能夠改善陰道局部血液、淋巴循環，恢復細胞正常狀態和受損組織的彈性，促進修復外陰黏膜生理環境[23]，療效顯著且復發率低。程芳等[24]引入低頻電刺激、生物反饋及Kegel鍛煉等盆底康復技術，在復發性VVC非炎癥急性期治療3個月，結果不僅增強盆底肌肉力量，恢復陰道、尿道、肛腸的盆腔位置，緊致陰道口，還提高陰道黏膜抗病力，隨訪治療后1年內的復發率僅為3.3%，具有良好的應用前景。

1.4 通過調整內分泌水平治療本病 生理上雌激素參與實現陰道自凈功能，可刺激陰道上皮細胞增生，增加乳桿菌工作所需的糖原儲量，維持陰道酸性環境。目前多認為，雌激素是VVC的重要病因，一方面參與假絲酵母菌的黏附、入侵和適應性變化，另一方面影響宿主對假絲酵母菌的免疫反應。雌激素水平的波動是VVC重要的誘發因素[25]，故其發病常見于月經來潮前、絕經激素替代治療、口服避孕藥及妊娠婦女。但有臨床研究發現，應用氯喹那多-普羅雌烯陰道片治療外陰陰道假絲酵母菌病非劣效于抗真菌藥物，且在降低復發率方面占有優勢。普羅雌烯是外用雌激素，其獨特的分子結構使其能接觸性起效而無需經過代謝，不會干擾全身激素水平，揚長避短發揮雌激素作用，直接修復陰道黏膜，間接促進陰道乳桿菌增殖，再配合廣譜速效抗菌劑氯喹那多，標本同治，故能減少本病復發[26-28]，值得擴大樣本量后進一步探討。

2 現代中醫基于中醫學理論對本病的探討

中醫古籍未記載“外陰陰道假絲酵母菌病”，多按帶下病濕熱下注證處以清熱利濕方藥治療。但隨著臨床實踐的深入，現代中醫學者活用中醫學理論并結合自身臨床經驗分析、辨治本病，取得了一定成效。

韓月等師承國醫大師夏桂成，認為VVC反復發作是由于脾虛失運，濕蘊化熱，久留深入，化為陰毒，故而難以痊愈；治療應分清濕熱、陰毒、脾虛三者的輕重關系，一方面通過“分消走泄”清退下焦濕熱邪氣，另一方面益氣健脾制造利于益生菌生長而不利于假絲酵母菌生存的“土壤環境”，重建陰道微生態，達到“改邪養正”的目的。此外，還從內經理論中得到啟發，用“虛邪”分析VVC病機為脾虛濕盛，由“脾不主時”提示VVC的治療不論四時節氣及月經四期均需顧脾，根據“方位五行”確立VVC治療大法為健脾佐疏肝，方選健脾祛濕，疏肝行氣之完帶湯[29]。

陸怡衡總結前人多圍繞肝脾腎，鮮以單個臟腑論治本病，認為臟腑失和導致病理作用惡性循環，外陰陰道假絲酵母菌病復發的根源在于體內陰陽、氣血、臟腑失去平衡，濕熱等標邪內蘊下焦陰部，反復招致蟲邪感染，必須用“和”法糾正偏頗體質及病理狀態，臨證通過疏肝健脾化濕、補腎調沖任法，或經期益氣養血攝血固經，經后期滋腎養陰，經前期溫補腎陽的中藥調周法，以及心理干預療法調和臟腑功能，能有效降低復發性VVC的復發率[30]。

嶺南羅氏婦科朱玲教授提出了復發性VVC的分期療法，認為本病病機為正虛濕伏，濕邪為標，兼夾瘀熱，脾虛為本，累及肝腎，在發作期應治中寓防，治法為祛濕活血，重在攻邪，緩解期則重視預防、標本同調，治法為補脾固腎，重在扶正；臨證時還做到中西合參、三因制宜，發作期根據真菌培養結果聯用敏感藥物足量足療程治療，緩解期配合乳酸菌陰道膠囊糾正微生態失衡，并根據嶺南地區居民體質特性，用花類藥代替辛燥之柴胡來解郁兼養氣陰，春夏炎熱潮濕則清熱利濕，秋冬慎用苦寒而益氣健脾，綜合調護以利臟腑功能恢復，提高抗邪能力，從而實現本病的治愈[31]。

全國名老中醫李祥云教授從沖任論治本病，以“沖任為病”理論辨析復發性VVC的病機為沖任虛損，用“邪正理論”闡釋復發性VVC的發生是病原微生物致病力與機體免疫屏障之間不平衡的結果；VVC反復發作責之沖任有虛，治以補腎氣固沖任，建中氣益沖任，助收澀理沖任，常用茜草-烏賊骨、椿根皮-墓頭回、龍骨-牡蠣等藥對；VVC病程纏綿責之沖任有濕，治療貫穿祛濕清熱，常用蒼術-黃柏、豬苓-土茯苓、白芷-雞冠花等藥對；VVC病久難愈責之沖任有瘀，因“久病必瘀”，而“治帶之法與調經之法本質相通”，故治療本病時著意通暢沖任二脈，水血同治，常用丹皮-丹參、地龍-露蜂房等藥對[32]。

鐘穎從“伏邪理論”分析復發性VVC的病機為正虛濕伏，致病特點為伏濕因體質發生從化，分為伏寒濕（病在脾腎）、伏濕熱（病在肝脾）、伏濕瘀。伏邪理論指導防治復發性VVC的原則是辨明伏邪，扶正祛邪，身心同治，賦予臨床診治VVC極大的靈活性[33]。此外，還引用中醫外科“護場理論”，用正邪交爭分析復發性VVC發病過程：急性發作期為正邪交爭高峰，邪盛宜消，治則是清熱利濕，設自擬外洗方，仿箍圍法進行外陰熏洗；同時據廣義護場概念予自擬清帶湯兼顧健脾扶正。緩解期易見正虛濕伏，因濕致瘀，故在氣血旺盛的經前期予完帶湯配伍活血化瘀的丹參、雞血藤等，聯合定君生恢復陰道正常生態，建立局部護場以收功[34]。

張耀文治療復發性VVC采用六白散連續口服7周，對比西醫標準的初始+維持6個月的治療方案，發現六白散組的痊愈率（51.35%∶29.73%）及總有效率（91.89%∶75.67%）均顯著高于西藥組。六白散是山東世傳老號廣懿堂無償公布的家傳方，該方由白芍、當歸、白術、茯苓、龍骨、牡蠣、白芷、甘草八味藥組成，熱顯加龍膽草，寒盛加吳茱萸。張分析“女子以肝為先天”，VVC的初期治療可從肝論治，且“治風先治血”，故方中予白芍、當歸柔肝養血固本，又“先安未受邪之地”，予白術、茯苓健脾截斷病勢進展，“諸痛癢瘡皆屬于心”，予龍骨、牡蠣鎮靜安神兼收澀止帶，再輔以治帶要藥白芷，和藥國老甘草，全方收斂、固澀、補益，收而不引，補而不滯，有較高的臨床價值[35]。

3 小結

目前，從陰道微生態角度治療本病是最熱門的研究方向，而中醫則從不同的基礎理論中得到治療本病的新思路，給臨床治療外陰陰道假絲酵母菌病提供了借鑒參考。VVC的發病機制并不完全明晰，限制了治愈VVC的可能性，但盡可能減輕VVC對患者造成的身心困擾、經濟損失，是驅使中西醫學不斷探索本病最佳治療方案的動力。