達(dá)格列凈對射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者血清氯離子及短期預(yù)后的影響

劉玉連 湯曾耀 楊家全 劉繼文

江西省九江市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西九江 332000

心力衰竭（heart failure，HF）是嚴(yán)重威脅中老年身體健康與生命安全的主要疾病之一，具有較高的復(fù)發(fā)率和死亡率[1]。根據(jù)射血分?jǐn)?shù)分為保留型、中間型和降低型，現(xiàn)已明確，不同分型其臨床預(yù)后存在明顯的差異。王賽男等[2]在研究中證實(shí)了射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）再住院率高于其他兩種分型，1、2、3 年生存率均低于其他兩種分型。國內(nèi)另一項(xiàng)研究報道，射血分?jǐn)?shù)低于45%的HF 患者5 年全因死亡率為46.1%[3]，可見HFrEF 患者預(yù)后狀態(tài)不容樂觀。現(xiàn)已證實(shí)，以達(dá)格列凈為代表的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑在糖尿病和HF 患者治療中均有明顯效果[4]。一項(xiàng)涉及4 744 例患者的Ⅲ期DAPA-HF 臨床試驗(yàn)證實(shí)，達(dá)格列凈可顯著降低HF患者的主要復(fù)合終點(diǎn)事件的相對風(fēng)險[5]。但其對HFrEF 患者預(yù)后及其機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，本研究進(jìn)一步觀察達(dá)格列凈對HFrEF 患者短期預(yù)后的影響，初步分析其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年8 月至2021 年3 月九江市第一人民醫(yī)院收治的106 例HFrEF 患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=53）和研究組（n=53）。對照組中，男32 例，女21 例；年齡60～78 歲，平均（69.70±5.05）歲；病程17 年，平均（3.42±0.96）年；美國紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級[6]：Ⅱ級14 例，Ⅲ級26 例，Ⅳ級13 例。研究組中，男30 例，女23 例；年齡62～80 歲，平均（68.96±5.75）歲；病程17 年，平均（3.56±0.93）年；NYHA 分級：Ⅱ級11 例，Ⅲ級27 例，Ⅳ級15 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②確診的HFrEF 患者；③NYHA 分級Ⅱ～Ⅳ級；④腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）＞100 pg/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期使用或不耐受SGLT2 抑制劑；②1 型糖尿病；③腎小球?yàn)V過率＜30 ml/min；④血壓＜90/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑤惡性腫瘤；⑥未按指定方案用藥或自行更改用藥方案者。兩組患者的性別、年齡、病程、NYHA 分級等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（編號：JJSDYRMYY-YXLL-2020-036），受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組患者均參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中的推薦標(biāo)準(zhǔn)用藥方案，所有患者在排除有關(guān)禁忌后給予推薦劑量使用，用藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/ 血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β 受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）、利尿劑。治療期間密切觀察患者用藥情況，根據(jù)患者癥狀、體征、體重以及耐受情況進(jìn)行劑量調(diào)整。研究組患者在對照組基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字J20170040，批號：WB2281）口服治療，起始劑量5 mg/次，1 次/d，1 周后10 mg/次，1 次/d，連續(xù)用藥3 個月評估療效。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者臨床療效[6]。顯效：無明顯HF 癥狀，NYHA 分級較治療前降低2 級或以上；有效：有輕度HF 癥狀，NYHA 分級降低1 級；無效：未達(dá)有效水平或進(jìn)展。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者治療前后患者血清氯離子水平，分別于入組后（治療前）與治療結(jié)束后采集患者清晨空腹靜脈血測定氯離子。③比較兩組患者主要終點(diǎn)不良事件發(fā)生率，治療結(jié)束后進(jìn)行為期6 個月的隨訪，以出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)、再住院以及死亡作為終點(diǎn)不良事件，比較兩組患者不良終點(diǎn)事件的發(fā)生率及其影響因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)和組間比較分別行配對和獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)；采用多因素logistic 回歸分析觀察終點(diǎn)不良事件發(fā)生的危險因素，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血清氯離子水平的比較

治療前，兩組患者的血清氯離子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清氯離子水平高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）（表2，圖1）。

圖1 兩組患者治療前后的血清氯離子分布

表2 兩組患者治療前后血清氯離子水平的比較（mmol/L，）

表2 兩組患者治療前后血清氯離子水平的比較（mmol/L，）

注 與本組治療前比較，aP＜0.01；與對照組同期比較，bP＜0.01

2.3 兩組患者終點(diǎn)不良事件的比較

末次隨訪時間為2021 年12 月11 日。兩組患者隨訪期間嚴(yán)重不良反應(yīng)和死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組再住院率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者終點(diǎn)不良事件發(fā)生率的比較[n（%）]

2.4 HFrEF 發(fā)生終點(diǎn)不良事件的單因素分析

隨訪完成后，106 例患者32 例發(fā)生終點(diǎn)不良事件，發(fā)生1 種終點(diǎn)不良事件23 例，發(fā)生2 種終點(diǎn)不良事件7 例，發(fā)生3 種終點(diǎn)不良事件2 例。以是否發(fā)生終點(diǎn)不良事件分組并進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，年齡、病程、基線NYHA 分級、治療后氯離子水平和達(dá)格列凈治療是終點(diǎn)不良事件發(fā)生的影響因素（P＜0.05）（表4）。

表4 HFrEF 發(fā)生終點(diǎn)不良事件的單因素分析

2.5 HFrEF 患者發(fā)生終點(diǎn)不良事件的多因素logistic回歸分析

以是否發(fā)生終點(diǎn)不良事件（發(fā)生=1，未發(fā)生=0）作為因變量，以單因素分析有意義的因素作為自變量，自變量賦值：基線NYHA 分級（Ⅱ級=0，Ⅲ級=1，Ⅳ級=2），達(dá)格列凈治療（是=1，否=0），年齡、病程、治療后氯離子水平為連續(xù)變量，進(jìn)行多因素logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，病程是HFrEF 患者發(fā)生終點(diǎn)不良事件的危險因素（OR=1.586，P ＜0.05），治療后氯離子水平是預(yù)防HFrEF 患者發(fā)生終點(diǎn)不良事件的保護(hù)因素（OR=0.924，P＜0.05）（表5）。

表5 HFrEF 患者發(fā)生終點(diǎn)不良事件的多因素logistic 回歸分析

3 討論

據(jù)國內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)調(diào)查顯示，我國心血管疾病罹患人數(shù)高達(dá)3.3 億，其中心力衰竭高達(dá)890 萬，并且兩項(xiàng)數(shù)值仍在持續(xù)上升[7]。HFrEF 是HF 的常見類型，國內(nèi)外研究證實(shí)，HFrEF 相對于其他兩型具有更高的心血管事件發(fā)生率，具有更差的預(yù)后[8-9]，相關(guān)的治療與研究得到臨床及患者足夠的重視。目前，國內(nèi)外研究證實(shí)了SGLT2 抑制劑在糖尿病以及心力衰竭患者中的應(yīng)用效果，但現(xiàn)階段的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為其在心力衰竭中的治療作用并不取決于其對心血管危險因素的改善，而是通過改善早期血流動力、消除水鈉潴留以及降低血壓改善動脈硬化等方面降低心臟負(fù)荷[4，10-12]，具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

本研究旨在進(jìn)一步明確SGLT2 抑制劑達(dá)格列凈在HFrEF 中的應(yīng)用效果以及作用機(jī)制，研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈能夠顯著提高臨床治療效果，與現(xiàn)有研究結(jié)果一致。此外，本研究分別于治療前及治療結(jié)束后采集患者空腹靜脈血測定血清氯離子濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后研究組血清氯離子濃度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示達(dá)格列凈對HFrEF 患者血清氯離子濃度的升高具有積極的作用。氯離子是人體占比最高的陰離子，主要與機(jī)體滲透壓、酸堿平衡、肌肉和水關(guān)系密切，低于一定程度（98 mmol/L）臨床判定為低氯血癥，在HF 患者中較為常見[13]。氯離子含量的降低將導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)失衡，近年來研究發(fā)現(xiàn)，在人體內(nèi)環(huán)境中，氯離子可能比鈉離子具有更為廣泛的穩(wěn)態(tài)作用[14]。氯離子與心力衰竭的關(guān)系也逐漸被發(fā)現(xiàn)和重視，Kondo等[15]研究顯示，低氯血癥與HF 患者的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，氯離子能夠作為HF 不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)；安嬿等[16]研究顯示，心力衰竭患者氯離子濃度每降低1 mmol/L，其全因死亡風(fēng)險約增加4%（HR=1.04，95%CI：1.03～1.06），可見改善氯離子濃度對提高HFrEF 患者預(yù)后狀態(tài)具有積極的作用。目前，尚無達(dá)格列凈治療HFrEF 觀察氯離子狀態(tài)的研究，達(dá)格列凈作為SGLT2 抑制劑的代表性藥物，對患者機(jī)體電解質(zhì)和酸堿平衡均具有明顯的影響，國外學(xué)者van Bommel等[17]的研究證實(shí)了達(dá)格列凈在2 型糖尿病中對電解質(zhì)和酸堿平衡的影響，并表示達(dá)格列凈可增加患者血漿氯化物濃度。本研究結(jié)果同樣顯示達(dá)格列凈具有升高患者血清氯離子濃度的作用，初步分析原因可能在于氯化物再吸收增加與鈉以外的其他離子偶聯(lián)有關(guān)，達(dá)格列凈具有利水利尿作用，一定程度上增加了氯化物在近端小管S3 段細(xì)胞旁重吸收，溶質(zhì)運(yùn)輸從S1/S2 段轉(zhuǎn)移到S3 段進(jìn)一步增加血漿氯化物的重新收效果[18]。

此外，本研究對所有患者進(jìn)行為期6 月的臨床隨訪，通過單因素和多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，病程是患者短期發(fā)生終點(diǎn)不良事件的危險因素（OR=1.586，P＜0.05），患者病程越長，其病情可能越嚴(yán)重，院外病情控制可能越不理想，患者因病情反復(fù)再次入院的概率就越高。此外，本研究多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，治療后氯離子水平是預(yù)防患者發(fā)生終點(diǎn)不良事件的保護(hù)因素（OR=0.924，P＜0.05），除氯離子的穩(wěn)態(tài)作用外，主要考慮與達(dá)格列凈在改善患者疾病狀態(tài)的同時升高血清氯離子，維持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有關(guān)，與有關(guān)研究結(jié)果一致。但多因素logistic 回歸分析結(jié)果中，達(dá)格列凈治療對患者終點(diǎn)不良事件的發(fā)生未表現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用，分析原因一方面考慮與本研究樣本量和隨訪時間限制有關(guān)，另一方面與本研究進(jìn)行多因素logistic 回歸分析將嚴(yán)重不良反應(yīng)、再入院和死亡三者合并分析有關(guān)，從隨訪數(shù)據(jù)可見達(dá)格列凈不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，這可能降低了達(dá)格列凈治療在多因素logistic 回歸分析中的主效作用。但兩組患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)與死亡發(fā)生率并未觀察到明顯的顯著性，本研究中對照組嚴(yán)重不良反應(yīng)水鈉潴留2 例，低血壓1例，研究組低血壓（4 例）和泌尿生殖系統(tǒng)感染（3 例），盡管研究組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但研究組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，主要見于低血壓和泌尿生殖系統(tǒng)感染，低血壓的發(fā)生主要考慮與達(dá)格列凈慢性利鈉、滲透性利尿作用有關(guān)；泌尿生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生主要考慮與達(dá)格列凈降低葡萄糖重吸收，增加尿液中糖的含量，進(jìn)而增加大腸埃希菌等細(xì)菌的感染風(fēng)險有關(guān)。研究組未發(fā)生水鈉潴留等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，一定程度上得益于達(dá)格列凈通過滲透性利鈉利尿消除水鈉潴留，使循環(huán)容量下降，降低心臟負(fù)荷有關(guān)[19]，但應(yīng)重視對低血壓、泌尿生殖系統(tǒng)感染的預(yù)防和監(jiān)視。

本研究不足之處在于，樣本納入量較少，使得結(jié)果存在一定偏移性；此外，本研究隨訪時間較短，僅能顯示達(dá)格列凈對HFrEF 患者短期預(yù)后狀態(tài)的影響，無法進(jìn)一步證實(shí)其在HFrEF 患者中遠(yuǎn)期生存狀態(tài)的影響，這將是作者后期臨床研究的重點(diǎn)內(nèi)容。

綜上所述，達(dá)格列凈能夠明顯提高HFrEF 患者臨床治療效果，通過改善患者血清氯離子水平，降低患者終點(diǎn)不良事件的發(fā)生風(fēng)險，值得進(jìn)一步研究和推廣應(yīng)用。