益生劑在血液透析患者中的應用效果

王福珍 宋茂清 王坤 李貴榮 鐘少榕▲ 章宇 鄧金秀

1.福建醫科大學附屬龍巖第一醫院腎內科，福建龍巖 364000；2.廈門益力康生物科技有限公司，福建廈門 361000

腸道菌群是人體腸道中超過100 萬億個微生物細胞組成的復雜菌落，超過1 000 種不同的菌種[1]。近年來，相關研究結果提示，腸道菌群與多種疾病的發生、發展相關，如心血管疾病、炎癥性腸病、腎臟疾病[2-3]。研究發現[4]，腸道屏障破壞可導致細菌易位，誘導炎癥和刺激白細胞生成，加重腎臟炎癥改變[5]。目前，在慢性腎臟病未行腎臟替代治療的患者中關于腸道菌群—腎臟疾?。c—腎軸）的研究較多[6-8]，研究提示血透患者腸道菌群與健康人群不同，血液透析患者的雙歧桿菌數量相對較低，產氣莢膜梭菌的數量相對增加[9]，慢性腎臟病患者腸桿菌和腸球菌數目會增加[10]。目前研究發現，血透患者的血液中可檢測到腸道細菌的DNA 片段[11]。而腸道菌群對血透患者貧血、炎癥等情況的影響目前尚不明確。益生劑是指對機體健康產生有益作用的微生物，目前益生劑已經廣泛應用在炎癥性腸病、腸易激綜合征、肝硬化、抗生素相關性腹瀉等疾病的治療中，在食品衛生行業也備受關注，被認為既是食品又是藥品，且毒副作用小[12]。因此，本研究選取在福建醫科大學附屬龍巖市第一醫院行血液透析治療的156 例慢性腎臟病患者作為研究對象，旨在探討益生劑在血液透析患者中的應用效果，期望能為血透患者腸道菌群相關方面的治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年4 月1 日至5 月1 日在福建醫科大學附屬龍巖市第一醫院行血液透析治療的156 例慢性腎臟病患者作為研究對象，根據干預方法的不同分為試驗組（104 例）和對照組（52例）。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經福建醫科大學附屬龍巖市第一醫院醫學倫理委員會審核及同意（倫理審批號004），患者均知曉本研究治療相關內容。

表1 兩組患者一般資料的比較

納入標準：間歇性血液透析患者，每周3 次，每次4 h，其中血液透析濾過每周1 次，血液灌流每個月1次。排除標準：①合并腸道炎癥性疾病或惡性腫瘤疾病患者；②既往規律服用益生劑患者；③既往行胃腸道外科手術患者；④拒絕參與臨床試驗或依從性較低者；⑤1 個月內因發熱（體溫＞37℃）或各種原因導致服用抗生素者，以及終點事件者。

1.2 方法

試驗組患者口服優菌80 益生劑（益力康生物科技有限公司，許可編號：SC10635021202938，成分包括：副干乳酪桿菌、植物乳桿菌、青春雙歧桿菌、動物雙歧桿菌、低聚果糖、麥芽糊精、乳糖、α 淀粉酶），用藥60 d。

對照組患者口服未添加菌種的對照劑（成分包括：低聚果糖、麥芽糊精、乳糖、α 淀粉酶）。使用方法：益生劑和對照劑均為每天3 次，每次一平勺（3 g）配40℃以下溫開水10 ml 沖服或直接服用，用藥60 d。

1.3 觀察指標及評價標準

收集患者的基礎資料及基礎實驗室指標，包括年齡、性別、基礎疾?。ǜ哐獕?、糖尿?。?、促紅細胞生成素（ergthropoietin，EPO）治療與否、鐵劑治療與否、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞（white blood cell，WBC）、中性粒細胞百分比（neutrophilic granulocyte percentage，NE%）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、鐵蛋白（ferritin，Fer）、T 淋巴細胞、B 淋巴細胞。終點事件包括死亡、停止透析[6，13]。

比較兩組患者干預前及干預30、60 d 后的血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白（albumin，ALB）、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平；比較兩組患者干預前及干預30、60 d 后的T 淋巴細胞、β2微球蛋白水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料先進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，滿足正態性且兩組方差齊的資料采用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內不同時間整體比較采用方差分析，組內兩兩采用配對樣本t 檢驗，不符合正態分布者經過變量轉換為正態分布后行統計學分析；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者干預前及干預30、60 d 后Hb、ALB、PTH水平的比較

整體分析結果顯示，兩組患者干預前后的Hb、ALB、PTH 水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。組間比較結果顯示，兩組患者干預前的Hb、ALB、PTH 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；干預30、60 d 后，試驗組患者的Hb、ALB 水平高于對照組，PTH 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。組內比較結果顯示：試驗組患者干預30、60 d后的Hb 水平高于干預前，PTH 水平低于干預前，試驗組患者干預60 d 后的Hb、ALB 水平高于干預30 d后，PTH 水平低于干預30 d 后，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組患者干預60 d 后的Hb、ALB、PTH水平高于入組第0、30 天，對照組患者干預30 d 后的PTH 水平高于干預前，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2～4）。

表2 兩組患者干預前及干預30、60 d 后Hb 水平的比較（g/L，）

表2 兩組患者干預前及干預30、60 d 后Hb 水平的比較（g/L，）

注 與本組干預前比較，aP＜0.05；與本組干預30 d 后比較，bP＜0.05；Hb：血紅蛋白

表3 兩組患者干預前及干預30、60 d 后ALB 水平的比較（g/L，）

表3 兩組患者干預前及干預30、60 d 后ALB 水平的比較（g/L，）

注 與本組干預前比較，aP＜0.05；與本組干預30 d 后比較，bP＜0.05；ALB：白蛋白

表4 兩組患者干預前及干預30、60 d 后PTH 水平的比較（ng/L，）

表4 兩組患者干預前及干預30、60 d 后PTH 水平的比較（ng/L，）

注 與本組干預前比較，aP＜0.05；與本組干預30 d 后比較，bP＜0.05；PTH：甲狀旁腺激素

2.2 兩組患者干預前及干預30、60 d 后T 淋巴細胞、β2 微球蛋白水平的比較

整體分析結果顯示，兩組患者干預前后的T 淋巴細胞、β2微球蛋白水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。組間比較結果顯示，兩組患者干預前的T 淋巴細胞、β2微球蛋白水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；干預30 d 后，試驗組患者的T 淋巴細胞水平高于對照組，β2微球蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；干預60 d 后，試驗組患者的T 淋巴細胞、β2微球蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。組內比較結果顯示，試驗組患者干預30 d 后的T 淋巴細胞高于干預前，β2微球蛋白水平低于干預前，試驗組患者干預60 d 后的T 淋巴細胞水平低于干預30 d 后，干預60 d 后的β2微球蛋白水平低于干預前但是高于干預30 d 后，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組患者干預60 d 后的T 淋巴細胞水平高于干預前和干預30 d 后，β2微球蛋白水平低于干預前及干預30 d 后，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5～6）。

表5 兩組患者干預前及干預30、60 d 后T 淋巴細胞水平的比較（%，）

表5 兩組患者干預前及干預30、60 d 后T 淋巴細胞水平的比較（%，）

注 與本組干預前比較，aP＜0.05；與本組干預30 d 后比較，bP＜0.05

表6 兩組患者干預前及干預30、60 d 后β2 微球蛋白水平的比較（）

表6 兩組患者干預前及干預30、60 d 后β2 微球蛋白水平的比較（）

注 與本組干預前比較，aP＜0.05；與本組干預30 d 后比較，bP＜0.05

3 討論

本研究中，試驗組口服優菌80 益生劑，對照組口服未添加菌種的對照劑，研究結果顯示，干預30、60 d后，試驗組患者的Hb、ALB 水平高于對照組，PTH 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組患者干預30、60 d 后的Hb 水平高于干預前，PTH 水平低于干預前，試驗組患者干預60 d 后的Hb、ALB水平高于干預30 d 后，PTH 水平低于干預30 d 后，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示益生劑有助于改善透析患者貧血、低ALB、繼發性甲狀旁腺功能亢進狀態，且隨著服用益生劑時間的延長，效果更加顯著，益生劑有助于改善透析患者炎癥狀態，且隨著益生劑服用時間的延長，效果更加顯著。相關研究結果顯示，目前中國血液透析患者貧血率達95.7%。除了EPO 產生減少之外，尿毒癥環境中鐵在腸道中吸收率降低、紅細胞平均壽命縮短、尿毒癥長期的慢性炎癥狀態也是導致慢性腎臟病患者容易發生貧血的原因[13-14]。相關動物實驗研究結果顯示，有腸道炎癥疾病的小鼠在使用益生劑后測得的紅細胞壓積、Hb 均較對照組升高（P＜0.05）[15-16]。針對缺鐵性貧血患者的研究[17]結果顯示，服用益生劑聯合鐵劑治療的患者，其總體治療有效率（94.0%）高于常規補充鐵劑患者（80.0%），差異有統計學意義（P＜0.05）。針對直腸癌患者的研究[18]結果顯示，結腸癌術后額外補充益生劑患者，其Hb和ALB 升高水平較未額外補充益生劑的患者明顯。針對血液透析的患者的研究[19]結果顯示，在服用益生劑2 個月后，試驗組患者的Hb 水平[（108.4±10.3）g/L]高于對照組[（93.8±10.7）g/L]，差異有統計學意義（P＜0.001）。本研究結果顯示，服用益生劑后，血透患者的Hb 水平明顯升高。其原因可能與以下因素有關：①益生劑的使用促進苯乳酸微生物代謝物的產生[20]，有利于三價鐵還原為更具有生物利用性的亞鐵形式[21]；②由于腸道表面黏蛋白產生增加從而促進腸細胞對鐵的攝取[22]；③服用益生劑有利于改善患者炎癥狀態，炎癥狀態的改善有利于保持全身性鐵代謝的穩定性，并進一步提高鐵的生物利用度[20，23]。

慢性腎衰竭被認為是一種慢性炎癥性疾病，研究發現有40%～60%的尿毒癥血液患者處于全身慢性炎癥狀況[24]。即使臨床上未表現出感染相關的臨床癥狀，但腎臟病患者體內各種細胞因子如CRP、IL-6、IL-11、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等均升高[25]。在慢性腸道炎癥、糖尿病、類風濕性炎癥等多種炎癥疾病中，益生劑的治療作用已經得到證實，炎癥狀態下促炎癥細胞因子和抗炎癥細胞因子的平衡打破，而益生劑有利于促進這種平衡的維持[26-27]。腎臟疾病患者長期飲食控制、免疫力下降、各種原因導致的長期抗生素使用等均是導致腸道菌群失調的原因，相關動物實驗研究結果顯示，服用益生劑后小鼠的T 淋巴細胞增值指數、CD4、CD8 淋巴細胞百分比及CD4/CD8 均有所升高[27]。腸道菌群參與了機體免疫系統的成熟及外界抗原的耐受調節[28]。一項納入671 例慢性腎臟病患者的薈萃分析結果顯示，服用益生劑后，患者的CRP 顯著降低（SMD=-0.75，95%CI=-1.03～-0.47，P＜0.001）[29]。一項納入112 例腹膜透析患者的研究結果顯示，服用益生劑后腹膜透析患者的CRP、IL-6 顯著降低、ALB 明顯升高[30]。Lau等[30]的研究發現，透析患者的炎癥反應越嚴重程度，其腸道黏膜通透性也隨之增加，而腸道菌群失調會導致腸道黏膜通透性改變。本研究結果顯示，干預30 d 后，試驗組患者的T 淋巴細胞水平高于對照組，β2微球蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；干預60 d 后，試驗組患者的T 淋巴細胞、β2微球蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。組內比較結果顯示：試驗組患者干預30 d 后的T 淋巴細胞高于干預前，β2微球蛋白水平低于干預前，試驗組患者干預60 d 后的T 淋巴細胞水平低于干預30 d 后，干預60 d 后的β2微球蛋白水平低于干預前但是高于干預30 d 后，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示血液透析患者在服用益生劑后T 淋巴細胞水平、β2微球蛋白水平基本保持下降趨勢，并且隨著服用益生劑時間的延長，上述變化更加顯著。由于本研究是單中心的臨床試驗，對于可能存在的機制研究尚未充分說明是本文的不足之處。

綜上所述，益生劑對血液透析患者在貧血、低ALB、繼發性甲狀旁腺功能亢進和炎癥狀態方面均有一定改善的作用。