1990-2019年中國0～14歲兒童白血病疾病負擔分析

雷 蕾，陸翹楚，2，杜一駿，馮園惠，李永豐，饒 璐，康 敏

(1.廣東省醫學學術交流中心，廣東 廣州 510180；2.廣東省衛濟醫學發展基金會，廣東 廣州 510623；3.廣東省疾病預防控制中心傳染病預防控制所，廣東 廣州 511430)

白血病是造血組織中某一血細胞系統過度增生，浸潤到各組織和器官，從而引起一系列臨床表現的惡性腫瘤[1]，是影響兒童健康的最主要惡性腫瘤，發病率逐年上升[2-4]。急性白血病在兒童白血病中占90%～95%，其中急性淋巴細胞白血病(ALL)約占兒童白血病總數的75%[1，5]，男性患兒多于女性患兒，發病年齡集中在2～5歲[6，7]。急性髓系白血病(AML)年輕化趨勢明顯，兒童患者約占20%[8]。白血病在全球兒童癌癥傷殘調整壽命年(DALY)負擔中占比最高(34.1%)[9]，也是造成我國兒童癌癥疾病負擔的主要原因[10]。本文對我國兒童白血病疾病負擔變化趨勢及其現狀進行分析，以期對合理分配醫療資源和白血病防控規劃提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本文使用數據來源于IHME(Institute for Health Metrics and Evaluation)官網(http：//www.healthdata. org)公布的全球疾病負擔研究(GBD)2019數據庫，數據庫綜合評估了全球204個國家和地區369種疾病的疾病負擔，提取1990-2019年中國0～14歲兒童白血病疾病負擔指標。國內的研究數據主要來源于國家人口普查、人口調查、疾病監測點系統和死因登記報告信息系統[11]。

1.2 疾病負擔指標

在GBD 2019數據庫中提取1990-2019年中國0～14歲兒童白血病、ALL和AML患者的數據，統計維度包括年份、性別、年齡、急性白血病的分型。采用死亡例數、死亡率描述死亡水平，采用傷殘調整壽命年(DALY)/DALY率、損失壽命年(YLL)/YLL率和傷殘損失壽命年(YLD)/YLD率，綜合評估我國0～14歲兒童白血病的疾病負擔。其中，DALY、YLL和YLD三者之間的關系為DALY=YLL+YLD。率的計算是以死亡人數或損失壽命年數除以經GBD 2019標準化后的標準人口數。采用年度變化百分比(Annual Change Percentage，APC)及其95%置信區間分析率的時間變化趨勢[12]。

1.3 統計學分析

采用Excel 2016整理數據和制作表格。通過表格對比分析中國0～14歲兒童白血病各項疾病負擔指標。對1990年和2019年兒童白血病疾病負擔的基本情況進行統計描述。以5年時間為間隔，分析1990-2019年兒童白血病疾病負擔變化情況，分性別、年齡組進行比較。為進一步了解不同分型白血病患兒疾病負擔差異，本研究分析了兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)疾病負擔變化情況。采用Join Point回歸分析，使用線性模型計算APC，基于t分布對APC進行假設檢驗，檢驗水準α=0.05[13]。

2 結果

2.1 2019年中國0～14歲兒童白血病疾病負擔現狀

2019年，中國0～14歲兒童因白血病死亡的人數達0.481萬。因兒童白血病造成的DALY、YLD和YLL分別為41.505萬人年、1.709萬人年、39.796萬人年，YLL占DALY的95.88%。DALY率、YLD率和YLL率分別為184.65/10萬、7.60/10萬、177.04/10萬，見表1。

表1 1990年及2019年中國兒童白血病疾病負擔

在ALL中，0～14歲兒童因白血病死亡的人數達0.203萬。DALY、YLD和YLL分別為17.268萬人年、0.530萬人年、16.738萬人年，YLL占DALY的96.93%。DALY率、YLD率和YLL率分別為76.82/10萬、2.36/10萬、74.46/10萬。在AML中，0～14歲兒童因白血病死亡的人數達0.060萬。DALY、YLD和YLL分別為4.969萬人年、0.030萬人年、4.939萬人年，YLL占DALY的99.40%。DALY率、YLD率和YLL率分別為22.11/10萬、0.13/10萬、21.97/10萬。

患兒死亡數、DALY和DALY率均呈男性高于女性。男性患兒YLL占DALY的比例為96.14%，略高于女性(95.49%)。低年齡組患兒疾病負擔更高，0～4歲患兒中死亡人數占14歲及以下患兒死亡人數的46.15%，且該年齡組的DALY率、YLD率、YLL率分別為247.93/10萬、11.18/10萬、236.75/10萬，均高于其他年齡組患兒。隨著年齡增加，YLL占DALY的比例逐漸上升，其中最低為0～4歲年齡組(95.49%)，最高為10-14歲年齡組(96.87%)。

2.2 1990-2019中國0～14歲兒童白血病疾病負擔變化情況

2.2.1 死亡水平的變化

1990-2019年，我國0～14歲兒童白血病死亡人數從2.228萬人降低到0.481萬人，降幅78.41%，死亡率由6.9/10萬降低至2.14/10萬(APC=-4.2，P<0.05)；男性患兒的降幅(75.83%)略低于女性患兒(81.50%)；各年齡段患兒死亡數變化趨勢不同，0～4歲患兒死亡數呈下降趨勢，5～9歲患兒和10～14歲患兒死亡數均呈先升后降趨勢，0～4歲兒童(APC=-5.4，P<0.05)、5～9歲兒童(APC=-3.0，P<0.05)、10～14歲兒童(APC=-3.0，P<0.05)的死亡率均呈下降趨勢。見表2。

表2 1990-2019年中國兒童白血病死亡水平變化情況 單位：死亡例數/萬人[死亡率/(1/10萬)]

2.2.2 DALY的變化

1990-2019年我國0～14歲兒童白血病DALY逐漸下降，降幅78.43%。其中，男性患兒DALY高于女性患兒，0～4歲患兒DALY高于其他年齡組；女性患兒白血病DALY率(APC=-4.7，P<0.05)和0～4歲兒童白血病DALY率(APC=-5.4，P<0.05)下降趨勢明顯；5～9歲和10～14歲兒童白血病DALY率呈波動下降。見表3。

表3 1990-2019年中國兒童白血病DALY變化情況 單位：DALY/萬人年[DALY率(1/10萬)]

2.2.3 YLD的變化

1990-2019年我國0～14歲兒童白血病YLD呈下降趨勢，降幅64.53%，YLD率也呈下降趨勢(APC=-2.6，P<0.05)。各性別和各年齡組白血病YLD呈波動下降。2005年后，女性患兒白血病YLD下降幅度大于男性患兒，女性患兒白血病YLD率(APC=-3.0，P<0.05)下降明顯。0～4歲兒童白血病YLD在1990-2005年下降趨勢明顯，2005-2019年下降趨勢減緩，5～9歲和10～14歲兒童白血病YLD呈現先升后降趨勢；0～4歲兒童白血病的YLD率(APC=-3.5，P<0.05)下降趨勢明顯，5～9歲和10～14歲兒童白血病YLD率呈波動下降。見表4。

表4 1990-2019年中國兒童白血病YLD變化情況 單位：YLD/萬人年[YLD率(1/10萬)]

2.2.4 YLL的變化

1990-2019年我國0～14歲兒童白血病YLL呈下降趨勢，降幅78.78%，YLL率從580.83/10萬降至177.04/10萬(APC=-4.3，P<0.05)。男性患兒YLL在各年份均高于女性患兒，男性患兒(APC=-3.9，P<0.05)、女性患兒(APC=-4.8，P<0.05)YLL率均明顯下降。0～4歲患兒YLL在各年份均高于其他年齡組兒童，5～9歲和10～14歲患兒YLL呈現先升后降趨勢；0～4歲兒童白血病YLL率明顯下降(APC=-5.4，P<0.05)，5～9歲和10～14歲兒童白血病YLD率呈波動下降。見表5。

表5 1990-2019年中國兒童白血病YLL率變化情況 單位：YLL/萬人年[YLL率(1/10萬)]

2.2.5 ALL和AML疾病負擔的變化

1990-2019年我國0～14歲兒童ALL死亡數、DALY、YLL在各年份均高于AML。其中，ALL的死亡率、DALY率、YLL率呈波動下降趨勢，但無統計學意義。AML死亡率、DALY率、YLL率波動下降(APC=-1.0，P<0.05)。見表6。

表6 1990-2019年中國兒童ALL、AML型白血病疾病負擔變化情況 單位：1/10萬

1990-2019年ALL的YLD呈先降后升趨勢，2005年為歷年最低。因此在使用Join Point回歸分析且僅考慮線性關系時ALL的YLD變化趨勢不具統計學意義。但是在考慮1個Join Point后，該點出現在2005年，即ALL的YLD在1990-2005年呈下降趨勢，在2005-2019年呈上升狀態，YLD率呈先降后升趨勢(APC=5.8，P<0.05)。AML中YLD率呈波動下降趨勢(APC=-0.5，P<0.05)。

3 討論

本研究結果表明，1990-2019年我國0～14歲兒童白血病死亡率、DALY率和YLL率降幅明顯，YLD率呈緩慢下降趨勢，兒童白血病疾病負擔整體有所減輕，體現出我國兒童白血病防控工作取得一定成效，與國內外學者研究結果大致相同[4，14]。然而，我國兒童白血病疾病負擔依然較高，并呈男性高于女性、低齡組高于高齡組、ALL型高于AML型的特點。

3.1 加強診療技術與完善保障制度聯動，兒童白血病疾病負擔顯著減輕

1990-2019年我國兒童白血病整體疾病負擔不斷下降體現了有關政策實施的效果。近30年來，我國兒童白血病政策措施不斷完善，尤其是2009年新醫改以來，國家高度重視兒童醫療衛生服務發展和兒童白血病等重大疾病醫療服務及保障工作，通過支持兒童專科醫院(含綜合醫院兒科)建設，積極改善地方兒童醫療衛生服務條件，有效提高兒科診療能力和水平。同時，通過進一步明確國家兒童醫學中心、省級、地市級定點醫院職責分工，強化了兒童白血病分級診療制度和分級指導幫扶體系。通過專科共建、業務指導、遠程醫療以及“患兒不動、專家動”等管理方式，提高了白血病患兒就近獲得優質醫療服務的可及性。2018年各省建立兒童白血病診療服務網絡、提高醫療服務規范化水平、加強醫療質量管理并完善兒童白血病藥品供應和醫療保障制度[14]，組建國家衛生健康委兒童白血病專家委員會，建立全部定點醫院的“中國兒童白血病診療登記管理系統”，對兒童白血病進行有效的單病種管理，將救治患兒納入全程跟蹤管理，保證醫療質量。

不斷完善的政策措施促進了我國兒童白血病診治防控能力的不斷提升。1999年，我國開始對兒童ALL危險度分型和規范治療；2008年，我國建立首個兒童白血病多中心研究協作組，實施統一的CCLG-ALL2008方案；2016年，全國頒布首個兒童急性早幼粒細胞白血病多中心研究-CCLG-APL2016方案；2018年，在國家層面制定了兒童急性淋巴細胞白血病診療規范和兒童急性早幼粒細胞白血病診療規范。完善的政策措施背景下我國兒童白血病診治工作不斷規范，整體診療能力得到提升[14]。

同時，我國醫保覆蓋工作的不斷完善為兒童白血病等特殊人群、疾病提供了堅實保障。有實證研究表明，社會保障力度提升顯著減輕了白血病患兒家庭負擔、降低了治療放棄率[15，16]。通過將符合條件的貧困白血病患兒及家庭納入基本醫保和大病保險范圍、提高大病保險籌資水平、實施大病保險精準支付、降低起付線、提高報銷比例和最高支付限額等醫保政策為兒童白血病患者提供了堅實的社會保障。

3.2 重視三早預防并關注康復狀況，持續加強兒童白血病防控工作

盡管我國兒童白血病疾病負擔呈不斷下降趨勢，兒童白血病的防控仍然是我國兒童腫瘤防控的重要問題。一方面，白血病疾病負擔目前仍然是兒童腫瘤最主要的疾病負擔[9，10]，且中國白血病疾病負擔仍高于全球平均水平[17]；另一方面，兒童白血病的發病率和患病率仍呈上升趨勢[4，14]。急性白血病作為兒童白血病最常見的疾病類型，其兩種分型急性淋巴細胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)發病率均有上升[5，18]。因此，亟需進一步分析我國兒童白血病疾病負擔人群差異及其組成情況，以期加強針對性的防控工作，有效降低兒童白血病疾病負擔。

值得注意的是，急性淋巴細胞白血病YLD率呈上升趨勢，提示還需要對不同分型白血病進行重點防控。兒童急性淋巴細胞白血病10年無病生存率已高達80%，發達國家5年生存率已經接近甚至超過90%[19]。越來越多患急性淋巴細胞白血病的兒童經治療后存活，結合患病兒童人數的增加，可能是0～14歲兒童急性淋巴細胞白血病YLD率不斷上升的主要原因。改善兒童白血病結局需要早期診斷和有效治療[18]。因此，關注男性、低齡兒童白血病患病情況，特別注意該年齡階段對環境因素的敏感性和致病性，對進一步降低兒童白血病疾病負擔有重要意義。

此外，本研究還深入分析了多個疾病負擔指標，對兒童白血病疾病負擔的組成進行了探討。其中，傷殘調整壽命年(DALY)是早期死亡率和治療相關發病率的綜合衡量指標，是評估兒童腫瘤人群疾病負擔的重要指標。早期死亡導致了腫瘤DALY的損失壽命年(YLL)，而接受腫瘤治療后存活下來的兒童往往在患有慢性殘疾的情況下存活多年[9]。2019年，中國0～14歲兒童白血病YLL占DALY的95.88%，說明我國0～14歲兒童白血病中早死導致的健康壽命年的損失是DALY的主要組成部分，提示降低兒童白血病患者的死亡率是降低兒童白血病疾病負擔的關鍵所在。

通過對兒童白血病患兒人群進行分層分析后發現，不同兒童白血病患病人群的疾病負擔現狀及其變化趨勢不同。我國0～14歲兒童白血病疾病負擔呈現男性高于女性的特點，這可能與男性患兒在白血病中有更高的發病率相關[1]。同時，0～4歲兒童白血病疾病負擔顯著高于其他年齡組兒童，這可能是由于該年齡段正處于急性白血病的易感窗口期。有研究表明，ALL和AML的高發年齡段為0～1歲和2～5歲，在此期間，環境暴露在誘導急性白血病的發展中起著重要作用[20]，提示需要對高疾病負擔人群進行重點干預。

4 建議

綜上，為進一步降低我國兒童白血病疾病負擔，建議采取針對性措施加強兒童白血病防控力度。第一，持續加強高疾病負擔分型兒童白血病診治技術，有重點地減輕兒童白血病疾病負擔。第二，臨床診療中提高對低齡、男性、有危險因素暴露兒童白血病患病敏感度，實現早篩早診。第三，關注白血病患兒康復狀況，降低復發率，減少后遺癥、并發癥，提高患兒的生存質量。

本文采用了疾病負擔研究領域極具代表性的數據庫GBD 2019，通過分層分析深入研究了我國0～14歲兒童白血病疾病負擔的變化趨勢及其現狀，為我國兒童白血病防控工作提供數據支持。然而，不可避免地本文也有一定的局限性。一方面，本研究在綜合考慮了白血病在兒童中的實際發病及患病情況后，僅對0～14歲兒童最常見的急性白血病進行分型分析，未對該年齡階段兒童所有白血病類型進行分類研究，將來應針對所有分型進行分層分析。另一方面，GBD 2019數據庫是經分析真實數據后通過統計模型計算得出的估計數據結果，不是真實觀測數據，估計結果可能與真實情況存在一定差距。