磁共振彌散張量成像的阿爾茨海默病腦白質特征

任 哲 韓立婷 鞏姝彤 姚旭峰△ 吳 韜

（1上海理工大學健康科學與工程學院生物醫學工程系 上海 200093；2上海健康醫學院醫學影像學院 上海 201318）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種病因未明的腦部神經退行性疾病，以老年人群最為常見［1-2］。由于其病程不可逆轉，臨床中診斷為AD的患者多已發展至疾病中晚期，治療效果較差。早期診斷和干預可有效減緩AD的進程，減輕家庭及社會負擔［3］。AD的臨床診斷方法以影像學檢查最為常見，影像學標記對AD的早期診斷具有重要意義。

在AD的影像學診斷方法中，常用的方法為磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和正電子發射斷層掃描（position emission computed tomography，PET）。PET檢查費用昂貴，且電離輻射對人體有損傷，難以早期普篩。MRI具有無創、較高分辨率、多參數成像等優點，能清晰反映出人腦的組織結構變化。與傳統的結構MRI相比，彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可無創定量和定性分析腦白質變化，已經被廣泛應用于人腦白質評價中，也是AD研究的熱點之一。

DTI的常見參數有各向異性分數（fractional anisotropy，FA）、平均擴散率（mean diffusivity，MD）、軸向擴散率（axial diffusivity，DA）和徑向擴散率（radial diffusivity，DR）［4］。目前基于DTI定量分析腦白質的方法主要有3種：基于纖維束示蹤的空間統計分析（tract-based spatial statistics，TBSS）、基于體素的分析（voxel-based analysis，VBA）和基于解剖圖譜的分析（atlas-based analysis，ABA）。Bosch等［5］基 于TBSS的 研究發 現AD患者海馬旁回、下額枕束、下縱束、后扣帶回、穹隆的FA值較輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者更低，MD值更高。Liu等［6］基 于TBSS的 研 究 發現，右側上縱束的FA值顯著降低，MCI可能通過FA指數的變化來識別。Spulber等［7］基于體素的分析方法，發現進展型MCI患者的后扣帶回、海馬旁回等發生明顯萎縮。KOK等［8］基于ABA的研究發現，AD組胼胝體、下縱束、鉤束等部位出現FA值的降低和MD值的升高。其中，TBSS易受噪聲影響，不適合檢測細小纖維束，誤差較大［9］；VBA存在平滑處理主觀性的問題；ABA敏感性高，在計算過程和結果顯示方面簡便、客觀。

為避免上述方法的缺陷，本研究采用ABA的分析方法，通過全腦和腦區對AD、MCI和正常對照（normal control，NC）組 共375人的腦白質參數（FA、MD、DA、DR）進行研究，較以往研究［10］更能全面顯示AD腦白質微結構的變化，有助于發現AD早期診斷的影像學標記。

資料和方法

研究對象共納入2010—2020年阿爾茨海默病神經影像倡議（Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）數 據 庫 中ADNI-2和ADNI-GO（http://adni.loni.usc.edu/）的375名受試者，其中AD組43例，年齡55.6～90.3歲；MCI組187例，年齡55.0～87.8歲；NC組145例，年齡59.7～89.0歲，人口統計學信息見表1。所有受試者的報告均符合美國國立神經病語言障礙卒中研究所/AD及相關疾病協會（NINCDS/ADRDA）的標準［11］。

表1 受試者人口統計學及臨床信息Tab 1 Demographic and clinical information of enrolled participants （±s）

表1 受試者人口統計學及臨床信息Tab 1 Demographic and clinical information of enrolled participants （±s）

EDU：Education；MMSE：Mini-mental state exam；CDR-SB：Clinical dementia rating sum of boxes.（1）vs.AD group，P＜0.05；（2）vs.MCI group，P＜0.05.

CDR-SB 4.71±1.51 1.67±2.24（1）0.18±0.54（1）（2）121.27＜0.05 Group AD（n=43）MCI（n=187）NC（n=145）F/χ2P Gender（M/F）28/15 109/78 68/77（1）6.42＜0.05 Age（y）75.02±8.67 71.03±7.26（1）73.04±5.93 7.19＜0.05 EDU 15.60±2.94 16.07±2.61 16.43±2.62 1.81 0.165 MMSE 23.47±1.92 27.47±3.30（1）28.61±1.71（1）（2）62.59＜0.05

影像學檢查T1加權像采用磁化制備的快速梯度回波（magnetization prepared rapid gradient echo，MPRAGE）序列采集的3D加權結構圖像，掃描參數如下：重復時間（repeat time，TR）2 300 ms、回波時間（echo time，TE）2.98 ms、視野（field ofview，FOV）240 mm×240 mm、層厚1.2 mm、層間距1 mm、偏轉角度（flip angle，FA）9°、矩陣256×256。DTI采用單次激發回波平面成像（single-shot echo planar imaging，SS-EPI）序列，圖像掃描參數如下：TR 12 500 ms、TE 56 ms、梯度方向54、FOV 240 mm×240 mm、層厚2 mm、層間距1 mm、FA 90°、矩陣256×256。

DTI數據處理具體流程如下：（1）采用MRIcron中的dcm2nii進行圖像格式的轉換，得到NIFIT格式圖像；（2）基于FSL的bet命令在b0圖像上生成腦蒙片；（3）應用FSL的fslroi命令去除非腦組織，以加快處理速度；（4）進行渦流校正；（5）使用FSL的dtifit命令計算擴散張量的體素；（6）將FA圖非線性配準到1 mm×1 mm×1 mm空間分辨率的蒙特利爾神經研究所標準腦空間（MNI）；（7）使用FSL的applywarp命令對擴散指標進行重采樣；（8）基于JUH白質分區圖譜提取50個白質分區的彌散特征參數FA、MD、DA和DR值。DTI數據使用MATLAB工具包PANDA（版本1.3.0，https://www.nitrc.org/projects/panda/）進行處理［12］。

統計學分析應用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。計量資料采用單因素方差分析進行比較，以LSD法行兩兩比較，結果采用±s表示。性別比較采用χ2檢驗。臨床量表信息以P＜0.05為差異有統計學意義，彌散參數值以P＜0.001為差異有統計學意義。對具有統計學意義的特異性腦區與認知量表評分進行Pearson相關分析，檢驗水準α=0.001。

結 果

全腦特征參數評價3組受試者雙側腦區的FA、MD、DA、DR值如表2所示。隨著疾病進展，患者FA值呈下降趨勢，MD、DA、DR值呈上升趨勢。特征參數組間比較的結果顯示，從NC組到MCI組，患者出現FA值降低和MD、DA、DR值升高。MCI階段后，FA值降低和MD、DA、DR值升高呈顯著性變化。大腦雙側半球顯示，左半球FA值均低于右半球，左半球MD、DA、DR值均高于右半球。

表2 3組全腦彌散特征參數Tab 2 Diffusion characteristics of whole brain for the 3 groups （±s）

表2 3組全腦彌散特征參數Tab 2 Diffusion characteristics of whole brain for the 3 groups （±s）

FA：Fractional anisotropy；MD：Mean diffusivity；DA：Axial diffusivity；DR：Radial diffusivity.（1）vs.AD group，P＜0.001.

Characteristics F P＜0.001 0.002＜0.001 0.001 0.003 0.004＜0.001＜0.001 FA MD DA DR Hemispheres Left Right Left Right Left Right Left Right NC group（×10-4）4 404.62±275.64（1）4 475.28±292.43 8.76±0.80（1）8.61±0.79（1）13.06±0.90 12.98±0.89 6.61±0.78（1）6.43±0.77（1）MCI group（×10-4）4 367.95±290.03 4 445.21±308.61 8.88±9.27 8.71±0.89 13.17±1.09 13.07±1.04 6.73±0.88 6.53±0.85 AD group（×10-4）4 232.25±261.57 4 314.79±281.43 9.30±0.66 9.11±0.62 13.57±0.61 13.45±0.52 7.17±0.70 6.95±0.68 12.44 9.53 13.39 12.17 9.20 8.43 15.14 13.55

腦區特征參數評價

腦區FA值評價通過3組受試者FA值的組間比較，共得到7個特異性腦區，特異性腦區的FA值從NC到AD逐漸減小（表3）。FA值下降的區域分布于胼胝體體部、右小腦上腳、雙側扣帶回（海馬）、左右穹窿/終紋及左絨氈層。

表3 特異性腦區的FA值Tab 3 FA values of specific brain regions （±s）

表3 特異性腦區的FA值Tab 3 FA values of specific brain regions （±s）

BCC：Body of corpus callosum；sCBLP_R：Superior cerebellar peduncle_R；CGH_R：Cingulum（hippocampus）_R；CGH_L：Cingulum（hippocampus）_L；FX/ST_R：Fornix/Stria terminalis_R；FX/ST_L：Fornix/Stria terminalis_L；TAP_L：Tapetum_L.（1）vs.AD group，P＜0.001.

Brain regions BCC sCBLP_R CGH_R CGH_L FX/ST_R FX/ST_L TAP_L NC group（×10-4）4 863.97±422.41（1）5 126.78±336.41（1）3 395.74±378.75（1）3 241.03±332.88（1）4 277.56±444.35（1）4 450.22±427.85（1）3 329.20±452.62（1）MCI group（×10-4）4 821.45±456.52（1）5 069.31±386.02（1）3 355.66±394.43（1）3 147.98±382.51（1）4 160.69±483.50（1）4 357.58±416.60（1）3 246.10±473.90（1）AD group（×10-4）4 544.81±388.17 4 884.47±406.76 3 044.57±326.93 2 827.56±280.04 3 889.09±493.84 4 114.21±363.34 3 014.73±418.79 F P＜0.001 0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 9.11 7.11 14.59 22.70 11.50 10.92 7.79

腦區MD值評價通過3組受試者MD值的組間比較，共得到14個特異性腦區，特異性腦區的MD值從NC到AD逐漸增大（表4）。MD值增大的區域分布于胼胝體、穹窿、矢狀層、雙側扣帶回（海馬）、左右穹窿/終紋及左鉤束等腦區。

表4 特異性腦區的MD值Tab 4 MD values of specific brain regions （±s）

表4 特異性腦區的MD值Tab 4 MD values of specific brain regions （±s）

GCC：Genu of corpus callosum；SCC：Splenium of corpus callosum；FX：Fornix（column and body of fornix）；ACR_R：Anterior corona radiata_R；SS_R：Sagittal stratum_R；SS_L：Sagittal stratum_L；SFO_L：Superior front-ooccipital fasciculus_L；UNC_L：Uncinate fasciculus_L；Other abbreviations refer to Tab 3.（1）vs.AD group，P＜0.001；（2）vs.MCI group，P＜0.001.

Brain regions GCC BCC SCC FX ACR_R SS_R SS_L CGH_R CGH_L FX/ST_R FX/ST_L SFO_L UNC_L TAP_L NC group（×10-4）9.27±0.94（1）9.93±0.99（1）9.32±0.88（1）21.16±4.59（1）8.34±0.79（1）8.68±0.74（1）9.00±0.87（1）8.43±0.81（1）8.69±0.79（1）（2）10.19±1.79（1）9.28±1.46（1）8.70±1.72（1）7.88±0.63（1）16.95±2.39（1）MCI group（×10-4）9.37±1.01（1）10.05±1.17（1）9.41±1.06（1）22.23±5.41（1）8.39±0.84（1）8.80±0.82（1）9.18±0.99（1）8.74±1.14（1）9.16±1.34（1）10.63±2.07（1）9.60±1.67（1）8.81±1.90（1）8.26±1.32（1）17.43±2.58（1）AD group（×10-4）10.01±0.74 10.81±0.73 9.94±0.66 25.01±3.53 8.88±0.71 9.25±0.74 9.79±0.87 9.58±0.98 10.02±1.13 11.89±2.62 10.39±1.69 10.01±2.66 8.78±1.16 18.62±1.60 F P＜0.001＜0.001 0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 10.11 11.94 7.25 10.22 7.89 8.97 11.83 21.80 23.74 11.49 8.13 8.12 12.36 7.98

腦區DA值評價通過3組受試者DA值的組間比較，共得到11個特異性腦區，特異性腦區的DA值從NC到AD逐漸增大（表5）。DA值增大的區域廣泛分布于胼胝體、穹窿、矢狀層、雙側扣帶回（海馬）、左穹窿/終紋及左鉤束等腦區。

表5 特異性腦區的DA值Tab 5 DA values of specific brain regions （±s）

表5 特異性腦區的DA值Tab 5 DA values of specific brain regions （±s）

Refer to Tab 4.（1）vs.AD group，P＜0.001；（2）vs.MCI group，P＜0.001.

Brain regions GCC BCC FX ACR_R SS_R SS_L CGH_R CGH_L FX/ST_L SFO_L UNC_L NC group（×10-4）15.14±1.07（1）15.61±1.09（1）27.02±4.36（1）11.59±0.85（1）13.57±0.88（1）13.84±1.03（1）11.48±0.88（1）11.61±0.89（1）（2）14.76±1.86（1）12.21±1.81（1）11.45±0.74（1）MCI group（×10-4）15.32±1.28（1）15.71±1.38（1）28.02±5.36（1）11.66±0.96（1）13.75±1.08（1）14.08±1.24（1）11.81±1.23（1）12.07±1.44（1）15.15±2.19（1）12.31±2.01（1）11.81±1.45（1）AD group（×10-4）15.96±0.76 16.42±0.54 30.94±3.19 12.16±0.65 14.21±0.84 14.67±0.96 12.52±0.98 12.79±1.18 16.31±2.53 13.53±2.83 12.42±1.32 F P＜0.001 0.001＜0.001 0.001 0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.001＜0.001 8.42 7.72 11.15 7.15 7.15 9.13 15.77 16.71 8.89 7.31 11.37

腦區DR值評價通過3組受試者DR值的組間比較，共得到18個特異性腦區，特異性腦區的DR值從NC到AD逐漸增大（表6）。DR值增大的區域廣泛分布于胼胝體、穹窿、矢狀層、雙側扣帶回、左右穹窿/終紋、左右絨氈層及左鉤束等腦區。

表6 特異性腦區的DR值Tab 6 DR values of specific brain regions （±s）

表6 特異性腦區的DR值Tab 6 DR values of specific brain regions （±s）

Refer to Tab 4.（1）vs.AD group，P＜0.001；（2）vs.MCI group，P＜0.001；CP_R：Cerebral peduncle_R；CGC_R：Cingulum（cingulate gyrus）_R；CGC_L：Cingulum（cingulate gyrus）_L；TAP_R：Tapetum_R.

Brain regions GCC BCC SCC FX CP_R ACR_R SS_R SS_L CGC_R CGC_L CGH_R CGH_L FX/ST_R FX/ST_L SFO_L UNC_L TAP_R TAP_L NC group（×10-4）6.33±0.97（1）7.09±1.00（1）5.91±0.85（1）18.24±4.85（1）5.39±0.81（1）6.72±0.79（1）6.23±0.73（1）6.58±0.84（1）6.11±0.49（1）6.19±0.51（1）6.91±0.83（1）7.23±0.79（1）（2）7.91±1.80（1）7.06±1.47（1）6.94±1.70（1）6.10±0.65（1）（2）11.82±1.88（1）14.36±2.38（1）MCI group（×10-4）6.40±0.94（1）7.22±1.14（1）6.02±1.00（1）19.34±5.58（1）5.52±0.94（1）6.75±0.82（1）6.32±0.76（1）6.72±0.92（1）6.17±0.62（1）6.26±0.60（1）7.21±1.13（1）7.70±1.32（1）8.37±2.06（1）7.39±1.62（1）7.06±1.87（1）6.48±1.30（1）12.26±2.12（1）14.87±2.53（1）AD group（×10-4）7.03±0.79 8.01±0.87 6.54±0.76 22.05±3.77 5.96±0.78 7.24±0.77 6.77±0.75 7.34±0.87 6.48±0.53 6.58±0.53 8.11±1.01 8.63±1.12 9.68±2.68 8.25±1.68 8.26±2.59 6.95±1.13 13.02±1.35 16.13±1.71 F P＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.001 0.001＜0.001＜0.001 0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.001＜0.001 9.66 13.00 7.88 9.27 6.92 7.58 8.72 12.37 7.26 8.01 23.68 26.83 12.48 9.65 8.39 11.96 6.65 9.24

Pearson相關分析采用Pearson相關分析評價3組受試者特異性腦區的彌散參數值與認知量表MMSE、CDR-SB評分的關系。結果顯示，特異性腦區彌散參數值與MMSE具有相關性（P＜0.001）的腦區為右扣帶（海馬）MD、左扣帶（海馬）MD、右扣帶（海馬）DA和左扣帶（海馬）DR，（r=-0.18、-0.19、-0.185、-0.195，P=0.000 5、0.000 2、0.000 3、0.000 1）。特異性腦區彌散參數值與CDR-SB具有相關性（P＜0.001）的腦區為右扣帶（海馬）MD、左扣帶（海馬）MD、胼胝體膝部DA、右扣帶（海馬）DA、左扣帶（海馬）DA、右扣帶（海馬）DR和左扣帶（海 馬）DR，（r=0.200、0.215、0.185、0.201、0.196、0.193、0.219，P=0.000 1、0.000 1、0.000 3、0.000 1、0.000 1、0.000 2、0.000 1）。

討 論

作為一種無創檢查，DTI通過檢測腦內水分子擴散運動的各向異性來追蹤白質纖維束的走向和完整性，與其他磁共振成像技術相比，可以更敏感地檢測出患者腦白質纖維束的微弱改變［13］。既往有關AD的研究證實患者部分腦區存在顯著的灰質萎縮。然而，白質在AD進程中也會受到嚴重影響，探究白質纖維束特征的變化為研究AD的發病機制提供了不同的方向。

全腦分析發現，病程越靠后彌散特征變化越顯著，可能是由于大腦半球的補償機制，使得MCI階段患者腦區彌散參數變化較為平穩，進入AD后，腦白質嚴重萎縮，補償機制已無法調節大腦正常運作，導致彌散參數值顯著性變化、大腦結構及功能嚴重受損［14］。腦區分析發現，AD患者的腦白質纖維束異常區域廣泛分布于胼胝體、穹窿、矢狀層、扣帶回、穹窿/終紋、左上額枕束以及左鉤束等部位，并且都表現為FA值的下降，MD、DA及DR值的升高，研究結果與以往研究結果一致［15-16］。本研究提示以上腦區可能是AD病變的關鍵腦區。胼胝體位于大腦半球縱裂的底部，是大腦中最大的白質纖維，當其白質完整性受損時，會影響認知功能［17］。穹窿是構成邊緣回路的的核心元素，是與記憶有關的最重要的解剖結構之一［18］。扣帶回作為海馬重要的傳出纖維，其功能牽涉情感、學習和記憶等［19］。穹窿/終紋由杏仁核發出，連接到下丘腦，在杏仁核間傳遞消息。鉤束是最大的額葉顳葉聯絡纖維，在情境記憶、決策形成等認知功能中具有重要作用［20］。

以往針對白質彌散特征的研究主要集中于FA、MD的變化，而本研究加入了DA及DR參數，以獲得白質不同性質的信息，其中DA代表與軸突方向平行的水分子的彌散程度，可能反應了軸突損傷。DR代表與軸突長軸成對角平面的彌散平均值，可能與髓鞘退化和軸突直徑有關［21-22］。此外，本研究發現分析彌散參數DR值時，所得特異性腦區最多，且包含MD及DA參數分析結果的所有特異性腦區，推斷可能是由于腦白質的損傷變形引起髓鞘的損傷和退化，引起和髓鞘方向接近的軸突水平及成角彌散的改變，從而導致其顯著性差異腦區較多以及對腦白質的改變較其余參數更加敏感，因此DR可能作為AD診斷的最佳生物標志物。Bergamino等［23］研 究 發 現，DA和DR可 能 比FA更易受到體內自由水擴散的影響。同樣，Becerralaparra等［24］基于34例受試者的研究指出DR是鑒別NC、MCI及AD的最佳生物標志物。本研究得出DR可能是AD診斷的最佳生物標志物，與先前研究結果基本一致。此外，研究表明加入MD、DA和DR值這些量化指標，能夠得到更多有關AD患者腦白質擴散特征的信息，對于挖掘AD最佳生物標志物具有重要意義。

AD一旦確診則無法逆轉，但如能在AD和MCI早期加以干預，則可以有效減緩疾病進程，所以MCI的識別和診斷尤為重要。本研究在MCI與NC的比較中，觀察到左扣帶回（海馬）MD、DA及DR值和左鉤束DR值有顯著性差異，其余腦區的彌散參數值均未表現出顯著性差異，提示AD早期病變可能最早開始于扣帶回（海馬），隨著病情加重，從顳葉內側結構沿扣帶束向其他腦區擴布。扣帶回纖維聯系著丘腦、皮質、皮質聯合區以及海馬等部位，后扣帶區域則屬于邊緣系統，前扣帶回屬于額葉區域，鉤束是最大的額葉顳葉聯絡纖維，這些區域的損傷均會導致認知障礙。Jung等［25］發現扣帶回FA值降低、MD值升高對MCI具有早期診斷價值；Cho等［26］發現，MCI患者FA值降低僅存在于海馬旁扣帶，進展到AD階段后扣帶回才會出現FA值的下降。Liu等［27］認為，在AD早期后扣帶回與海馬間的扣帶束就出現受損，是AD早期的影像學改變之一。這些研究結果與本研究結果存在相似之處，體現了扣帶回（海馬）在MCI早期病變中的關鍵作用。但本實驗中只得出左扣帶回（海馬）MD、DA及DR值和左鉤束DR值有顯著性差異，未見左扣帶回（海馬）FA值的顯著性變化，可能是MCI患者的DTI研究易受入組標準、掃描參數和分析方法的影響，造成研究結論不一。此外，Pearson相關分析結果顯示，雙側扣帶回（海馬）的MD、DA均與MMSE評分呈負相關，雙側扣帶回（海馬）的MD、DA和DR均與CDR-SB評 分 呈正相 關。而Kantarci等［28］研究顯示，MMSE與扣帶回的FA值呈正相關，MD值呈負相關，CDR-SB與FA呈負相關，與MD呈正相關。本研究未見FA值與MMSE、CDR-SB的相關性，可與選擇患者的疾病嚴重程度和入組標準的不同有關。綜上所述，左扣帶回（海馬）和左鉤束在疾病早期和與認知量表的相關性方面具有重要意義，可能作為識別NC和MCI的關鍵腦區，為MCI的早期診斷及預測病情進展提供幫助。

本研究存在以下局限性：（1）被試的3組樣本量不均，后期應進一步擴大AD的樣本量；（2）樣本均來自公開數據集，技術及參數的可重復性存在差異，影像醫師及神經內科醫師對腦解剖結構的辨識也存在差異，未來需要到臨床中與醫師合作，解決臨床問題。

總之，DTI技術可以通過測量腦區的彌散參數值來評估腦白質的完整性，進而對AD進行早期識別、病情評估及預測。此外，由于AD是一種進行性疾病，對AD患者的縱向研究可能具有廣泛的應用前景，在研究中加入基線和隨訪數據，可以更清楚地了解生物標記物在AD進程中的縱向變化。

作者貢獻聲明任哲數據整理和分析，論文撰寫和修訂。韓立婷，鞏姝彤數據采集。姚旭峰，吳韜論文指導和審閱。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。