腫瘤化療患者并發(fā)輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的危險因素及治療策略

周振宇 顧喜喜 鮑旭霞 夏罕生 范 越 虞 奮 史振宇△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血管外科，4中醫(yī)-中西醫(yī)結(jié)合科，5超聲科 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)血管外科研究所 上海 200032；3國家放射與治療臨床醫(yī)學(xué)研究中心 上海 200032）

輸液港（implantable venous access port，IVAP）因其安全、維護(hù)方便、痛苦少使得患者生活質(zhì)量高，美觀且保護(hù)隱私，中長期輸液港更加經(jīng)濟(jì)，成為目前國內(nèi)外許多腫瘤化療患者的選擇［1］。然而，輸液港相關(guān)并發(fā)癥如輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓、導(dǎo)管移位、氣胸等，會嚴(yán)重危害腫瘤化療患者的生活質(zhì)量［2］，尤其是輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓，一旦掉落，可能會引起致命的肺栓塞［3］。因此早期篩查出輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓非常重要。

目前，國外有較多對比經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（peripherally inserted central venous catheters，PICC）和輸液港的研究，多數(shù)表明輸液港的導(dǎo)管相關(guān)血栓發(fā)生率低于PICC［4-5］，而目前國內(nèi)對于腫瘤患者輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的發(fā)病率以及相關(guān)危險因素的研究鮮見報道，并且缺乏相關(guān)抗凝治療方案的報道［6］。此外，國內(nèi)外研究多為某一種腫瘤（如乳腺癌、結(jié)腸癌等）的輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓危險因素，缺少多種類腫瘤患者的相關(guān)研究。

本研究前瞻性地對各類腫瘤患者進(jìn)行篩查，收集病歷資料，探討輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的危險因素；同時根據(jù)本院長期的經(jīng)驗(yàn)療法給予患者治療并觀察療效，為臨床診治這類患者提供參考依據(jù)。鑒于輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓包括導(dǎo)管內(nèi)血栓和導(dǎo)管外置管靜脈內(nèi)血栓，這兩大類輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的形成原因和診治策略具有較大差異，本研究主要關(guān)注形成導(dǎo)管外置管靜脈內(nèi)血栓的風(fēng)險因素及對應(yīng)治療。通過研究各類腫瘤化療患者并發(fā)輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的可能風(fēng)險因素，希望對今后腫瘤化療患者并發(fā)輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的防治提供有益的參考。

資料和方法

研究對象選取2021年3—7月于本院中醫(yī)-中西醫(yī)結(jié)合科收治的符合入排標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)274例使用輸液港化療的腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）已植入輸液港且非第一次化療；（3）預(yù)期存活時間大于3個月；（4）此前未進(jìn)行血管彩超篩查的新患者。患者排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）此前已入組研究并經(jīng)過血管彩超篩查者；（2）正在進(jìn)行抗凝用藥的患者；（3）有嚴(yán)重全身性感染者；（4）有鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的消化道腫瘤患者；（5）非實(shí)體腫瘤者；（6）無法交流者；（7）中途放棄化療者；（8）不配合調(diào)查者。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：B2020-341）。

超聲檢查和患者分組研究者每個工作日上午和下午到我院中西醫(yī)結(jié)合科確認(rèn)符合入排標(biāo)準(zhǔn)的新入院患者，并對這些患者放置輸液港導(dǎo)管的鎖骨下靜脈區(qū)域由專人進(jìn)行血管彩超檢查，對于上午入院的患者在上午11點(diǎn)之前完成鎖骨下靜脈彩超檢查，下午入院患者在下午5點(diǎn)之前完成彩超檢查。導(dǎo)管外置管靜脈內(nèi)血栓的陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)為彩超顯示鎖骨下靜脈內(nèi)靠近上腔靜脈的導(dǎo)管壁周圍有附著的塊狀或點(diǎn)狀低回聲影，血栓段靜脈腔內(nèi)未見彩色血流信號或者只見少量血流信號。所有診斷由本院同一位超聲科醫(yī)師單獨(dú)操作。

對應(yīng)治療篩查陽性的患者收入血栓發(fā)生組，篩查陰性的收入血栓未發(fā)生組。陽性患者記錄輸液港植入部位有無紅腫、疼痛、水腫、相應(yīng)的上肢和頸面部區(qū)域有無腫脹，并在入院當(dāng)天進(jìn)行急查出凝血化驗(yàn)，根據(jù)出凝血報告的D-二聚體指標(biāo)（0.8 mg/L為我院檢驗(yàn)科正常與異常值的臨界值）囑患者服用相應(yīng)的抗凝藥物劑量。若D-二聚體＜0.8 mg/L（陰性），先給予患者3周的利伐沙班10 mg/d口服；若D-二聚體≥0.8 mg/L（陽性），則先給予患者3周的利伐沙班20 mg/d口服。囑陽性患者不能在此區(qū)域按摩按壓，遵醫(yī)囑服藥且在3周內(nèi)來我院血管外科就診，按情況維持或調(diào)整抗凝藥物劑量抗凝治療3個月，3個月后來我院復(fù)查血管彩超和D-二聚體。

隨訪和資料收集電話隨訪記錄患者服藥后情況，包括有無局部癥狀加重、有無發(fā)生肺栓塞、抗凝藥物劑量和用法、有無堅(jiān)持服藥、不堅(jiān)持服藥的原因、有無在化療結(jié)束前取出輸液港和服藥期間有無出血事件發(fā)生。此外，使用我院電子病歷系統(tǒng)自動收集274例入組患者的病例資料，包括：性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、高血壓、糖尿病、冠心病、發(fā)病情況（初發(fā)、復(fù)發(fā)）、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、是否手術(shù)、化療方式（術(shù)前化療、術(shù)后化療、維持性化療、術(shù)前+術(shù)后輔助化療）、化療時間（個周期）、輸液港放置時間（天）、輸液港放置位置（右側(cè)腋-鎖骨下靜脈、左側(cè)鎖骨下靜脈）、化療前纖維蛋白原水平和其他出凝血情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)。按照有無發(fā)生輸液港相關(guān)性血栓使用單因素和多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

患者一般情況274例患者中，男性134例，女性140例，年齡25～78歲，平均（60.4±11.2）歲。其中有256位（93.4%）患者輸液港導(dǎo)管放置在右側(cè)腋-鎖骨下靜脈，18位（6.6%）患者放置在左側(cè)鎖骨下靜脈。所有患者的腫瘤種類達(dá)23種，包括乳腺癌56例，肺癌37例，胰腺癌32例，胃癌31例，結(jié)腸癌30例，食管癌20例，直腸癌15例，膽囊癌15例，胸腺瘤9例，膽管癌6例，卵巢癌4例，鼻咽癌4例，輸尿管癌3例，喉癌2例，十二指腸癌2例，肛管癌1例，腎盂癌1例，闌尾癌1例，壺 腹癌1例，睪丸癌1例，腎癌1例，子宮內(nèi)膜癌1例，宮頸癌1例。

危險因素分析274位患者共有35例（12.8%）發(fā)生輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓，根據(jù)單因素分析結(jié)果（表1），將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P=0.020）、化療方式（P=0.040）、化療前纖維蛋白原（P=0.002）、化療時間周期（P=0.023）、輸液港放置時間（P=0.050）納入多因素比較。

表1 單因素分析患者輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的危險因素Tab 1 Univariate analyses of risk factors of IVAP catheter-related thrombosis in patients ［M（IQR）or n（%）］

將單因素分析證實(shí)為可能影響因素納為自變量，以患者是否發(fā)生血栓為因變量（未發(fā)生血栓組=0，發(fā)生血栓組=1），同時納入性別和年齡矯正混雜因素，進(jìn)行逐步Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P=0.016，OR=3.013）、化療前纖維蛋白原≥400 mg/dL（P=0.004，OR=3.226）、新輔助+輔助化療方式（P=0.046，OR=26.286）為使用輸液港的腫瘤化療患者發(fā)生輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的可能獨(dú)立危險因素（表2）。

表2 多因素分析患者輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的可能獨(dú)立危險因素Tab 2 Multivariate analyses of possible independent risk factors of IVAP catheter-related thrombosis in patients with implantable venous access port

隨訪結(jié)果35例輸液港相關(guān)血栓患者中，D二聚 體≥0.8 mg/L者20例，D二 聚 體＜0.8 mg/L者15例。隨訪到患者32人，其中到診隨訪6人，電話隨訪26人，10 mg/d抗凝 的 患者中2例失 訪，20 mg/d抗凝的患者中1例失訪。隨訪患者均無局部血栓加重、肺栓塞、導(dǎo)管相關(guān)感染表現(xiàn)，且均未提前拔除輸液港。10 mg/d抗凝的患者中有1例出現(xiàn)腸道出血停藥，1例輕微的牙齦出血和1位輕微的鼻黏膜出血。6例門診隨訪患者中，5例復(fù)查B超發(fā)現(xiàn)血栓變小或消失，1例患者血栓無明顯增大。1例患者曾在檢查發(fā)現(xiàn)血栓后的3個月內(nèi)2次復(fù)查鎖骨下靜脈彩超，在多普勒超聲下發(fā)現(xiàn)附壁血栓消失，鑒于該患者嚴(yán)格遵從醫(yī)囑服藥，且沒有肺栓塞等癥狀體征，推測該附壁血栓溶解。1例患者發(fā)現(xiàn)血栓為條索狀中等回聲長約20 mm，復(fù)查血栓為12 mm×2.5 mm條索狀中等回聲。1例患者發(fā)現(xiàn)血栓時血栓大小為8 mm×5 mm，復(fù)查時為7 mm×3 mm。1例患者復(fù)查B超發(fā)現(xiàn)附壁血栓長短徑均減小3 mm。1例患者抗凝治療前血栓大小為12 mm×2 mm，抗凝治療后為11 mm×3 mm，無增大趨勢。1例患者抗凝治療前血栓大小為5.1 mm×1.8 mm，抗凝治療后血栓消失。6例患者都嚴(yán)格遵從醫(yī)囑服藥，說明3個月的利伐沙班抗凝治療是有效的。電話隨訪的1位患者去世，死因不明。隨訪中有22位患者一直堅(jiān)持服藥，10位患者未堅(jiān)持服藥，停藥原因有復(fù)查彩超后血栓消失（1例）、癥狀消失（3例）、未重視（1例）、腸道出血（1例）、肝功能下降（1例）、藥物未續(xù)配（2例）及化療副反應(yīng)無法進(jìn)食（1例）。

討 論

植入式靜脈輸液港由一根導(dǎo)管和一個港座組成，醫(yī)師通過手術(shù)將以上裝置埋入左側(cè)或右側(cè)胸壁皮下，將導(dǎo)管頭端插入右側(cè)腋-鎖骨下靜脈或左側(cè)鎖骨下靜脈并沿此進(jìn)入上腔靜脈內(nèi)，化療患者通過此路徑輸入化療藥物治療。當(dāng)代的輸液港裝置為患者采血以及藥物治療提供了可靠途徑且提高了化療患者的生活質(zhì)量。然而，由于腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)，植入異物增加了此類患者靜脈血栓的發(fā)生率［7］。雖然和以往的PICC管相比，PORT持續(xù)化療已經(jīng)顯著降低了導(dǎo)管相關(guān)血栓的發(fā)生率，但輸液港導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓是此類患者的常見遠(yuǎn)期并發(fā)癥［8-9］，有文獻(xiàn)報道輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓發(fā)生率約為7.5%～10%［10-14］，本研究為12.8%，血栓發(fā)生率提高的原因可能為：首先，東西方人種遺傳背景的不同可能影響血栓發(fā)生率；其次，以往的研究多探討同一類腫瘤患者，而本研究則涉及多種腫瘤類型；最后，樣本量大小可能影響血栓發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)。

在預(yù)防這類血栓方面，有研究者嘗試使用低分子肝素和華法林預(yù)防性治療帶有PORT的腫瘤患者，但仍缺乏可靠的依據(jù)來證明此預(yù)防性治療能降低導(dǎo)管相關(guān)血栓的發(fā)生率和嚴(yán)重程度［15-16］。由于沒有研究表明預(yù)防性抗凝并不能明顯減少PORT相關(guān)血栓發(fā)生，我們考慮預(yù)防抗凝可能并不適用于所有PORT植入患者，所以需要篩選出有高危因素的患者來開展針對劑量的抗凝預(yù)防。經(jīng)過單因素和多因素分析顯示，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、化療前纖維蛋白原≥400 mg/dL、新輔助+輔助化療方式是發(fā)生輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的可能獨(dú)立危險因素。有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者往往處于腫瘤晚期，且有研究顯示凝血因子V是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能的重要決定因素［17］，因此推測有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者凝血因子V水平會增高，增強(qiáng)血液高凝狀態(tài)，使得靜脈血栓栓塞（venous thrombus embolism，VTE）發(fā)生風(fēng)險升高，從而增加輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓發(fā)生的風(fēng)險。而纖維蛋白原≥400 mg/dL意味著血液高凝，因此會明顯增加輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的發(fā)生風(fēng)險。新輔助+輔助化療相比單純術(shù)前化療輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的風(fēng)險更高。我們考慮原因如下：首先是許多化療藥物與靜脈血栓有關(guān)，有研究顯示，他莫昔芬會使VTE風(fēng)險增加2～7倍［18］，免疫調(diào)節(jié)亞胺類藥物（如沙利度胺），在與糖皮質(zhì)激素或其他化療藥物聯(lián)合使用時，可使腫瘤患者VTE的風(fēng)險增加10%～40%［19］。其次，研究表明化療本身、中心靜脈置管、住院等因素也是腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的高危因素，而術(shù)前+術(shù)后化療顯然會從這幾方面增加血栓形成的風(fēng)險［20］。因此，臨床上應(yīng)重視已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、化療前纖維蛋白原≥400 mg/dL、使用新輔助+輔助化療方式的PORT植入腫瘤化療患者，盡可能加強(qiáng)對此類人群的出凝血檢查和早期輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的篩查。必要時盡早啟動抗凝，也可以對存在這些高危因素的PORT植入患者使用預(yù)防劑量的抗凝藥物。

對于導(dǎo)管相關(guān)性血栓的治療，有研究者在短時間內(nèi)通過導(dǎo)管輸注溶栓藥物，88%的概率能恢復(fù)導(dǎo)管通暢性和功能［21］，還有經(jīng)股靜脈入路使用套圈剝除導(dǎo)管附壁血栓［22-23］。本研究參考文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)：首先，PORT相關(guān)血栓形成后，若導(dǎo)管通暢且未合并感染，無需移除導(dǎo)管［24-26］；其次，從多數(shù)無癥狀的化療患者中取出輸液港會減少患者化療的一個重要途徑，增加了在新位置放置新輸液港引起并發(fā)癥的風(fēng)險；最后，根據(jù)美國血液學(xué)會建議，推薦對于中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓患者使用至少3個月的口服抗凝藥［27］，因此新型口服抗凝藥的使用指征明確。所以，我們保留了導(dǎo)管，且決定使用新型口服抗凝藥利伐沙班的保守抗凝治療。而我們使用上述抗凝治療策略的原因是：第一，美國血液學(xué)會推薦腫瘤患者的VTE短期和長期均使用口服抗凝藥治療（利伐沙班、阿哌沙班）［27］。第二，國內(nèi)指南如中國臨床腫瘤學(xué)會的《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南》提到利伐沙班對腫瘤VTE的抗凝應(yīng)用，其中利伐沙班10 mg/d屬于預(yù)防劑量，而20 mg/d屬于治療劑量［28］。因此我們采用的抗凝策略是在此基礎(chǔ)上依照D二聚體水平高低采用預(yù)防劑量或者治療劑量的利伐沙班：對于D-二聚體陰性＜0.8 mg/L的患者，考慮其為可能以往有過血栓或者有血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，為預(yù)防血栓發(fā)生采取預(yù)防劑量的利伐沙班（10 mg/d口服）進(jìn)行抗凝；對于D-二聚體陽性≥0.8 mg/L的患者，考慮其為新發(fā)血栓患者，因此使用治療劑量的利伐沙班（20 mg/d口服）進(jìn)行抗凝。根據(jù)隨訪結(jié)果，可以認(rèn)為目前的抗凝治療策略是有效安全的，可以為臨床上處理這類患者提供一定的參考依據(jù)。

本研究存在樣本量不夠大、部分患者失訪等不足。后續(xù)需要繼續(xù)擴(kuò)充樣本量，跟進(jìn)剩余患者的隨訪。

綜上，本研究結(jié)果提示，臨床醫(yī)師應(yīng)該加強(qiáng)對化療前纖維蛋白原≥400 mg/dL、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、化療方式為新輔助+輔助化療的患者的輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓的篩查，對于D-二聚體＜0.8 mg/L的患者可以口服10 mg/d的利伐沙班，對于D-二聚體≥0.8 mg/L的患者可以口服20 mg/d的利伐沙班抗凝。希望此研究能為臨床診治使用輸液港的腫瘤化療患者防治輸液港導(dǎo)管相關(guān)血栓提供臨床價值和臨床思路。

作者貢獻(xiàn)聲明周振宇文獻(xiàn)搜集，數(shù)據(jù)采集，統(tǒng)計(jì)分析，論文撰寫和修訂。顧喜喜項(xiàng)目管理，可行性分析，論文修訂。鮑旭霞數(shù)據(jù)采集，執(zhí)行調(diào)查，論文修訂。夏罕生技術(shù)支持，數(shù)據(jù)采集和分析，論文修訂。范越監(jiān)督指導(dǎo)，論文修訂。虞奮監(jiān)督指導(dǎo)，項(xiàng)目管理，論文修訂。史振宇設(shè)計(jì)與構(gòu)思，可行性分析，項(xiàng)目管理，監(jiān)督指導(dǎo)，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。