上海市閔行區(qū)篩查人群結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險及確診患者生存率分析

曹佳敏 李俊 張芬 何丹丹 王偉杰 程穎玲 秦國友 劉小華 李為希 陳林利 許慧琳△

（1復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)教研室 上海 200032；2上海市閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心慢性非傳染性疾病防制科 上海 201101）

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤之一。在中國，結(jié)直腸癌的標(biāo)化發(fā)病率和標(biāo)化死亡率呈現(xiàn)不斷增長趨勢，具有較高的疾病負(fù)擔(dān)［1］。結(jié)直腸癌從癌前期到腫瘤狀態(tài)的自然發(fā)展過程較長，且早期診斷的治愈和生存機會超過90%［2］，因此篩查被認(rèn)為是降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率最有效的公共衛(wèi)生工具［3］。國內(nèi)部分城市開展的結(jié)直腸癌篩查及效果評估［4-5］顯示，篩查可以發(fā)現(xiàn)無癥狀的結(jié)直腸癌及癌前期病變，實現(xiàn)結(jié)直腸癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療。但目前較少研究以結(jié)直腸癌篩查人群作為研究隊列，綜合評價參與人群在篩查后結(jié)直腸癌的即時發(fā)現(xiàn)、不同時間間隔隨訪中結(jié)直腸癌的發(fā)病情況及確診患者的生存率情況。

上海市閔行區(qū)2008年啟動結(jié)直腸癌試點篩查，十余年來動態(tài)收集篩查人群的結(jié)直腸癌發(fā)病及死亡狀況。本研究以參加篩查人群為隊列，評價篩查人群在篩查后結(jié)直腸癌的發(fā)病情況、發(fā)病風(fēng)險隨時間變化情況及確診人群生存率狀況，為結(jié)直腸癌篩查項目的中長期效果評估提供信息。

資料和方法

研究對象選取參加上海市閔行區(qū)七寶鎮(zhèn)2008—2012年結(jié)直腸癌試點篩查項目的社區(qū)居民［6］。該項目的篩查對象為居住在七寶鎮(zhèn)的50歲以上居民，由七寶鎮(zhèn)通過各村居委開展組織動員。上海市疾病預(yù)防控制中心聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、原閔行區(qū)衛(wèi)生局、閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心等單位做好項目的組織協(xié)調(diào)與技術(shù)支持。篩查內(nèi)容包括危險度評估問卷及兩次間隔7天的免疫法糞便隱血試驗（fecal occult blood test，F(xiàn)OBT），陽性對象轉(zhuǎn)診到上海市腫瘤醫(yī)院開展腸鏡檢查及診治。項目共登記轄區(qū)內(nèi)適齡人群4.5萬人，參加篩查2.4萬人，篩查覆蓋率為52.5%，排除在篩查時已患有各類惡性腫瘤的患者418人，共有23 396人納入本次研究，初篩陽性3 139人，篩查陽性率13.42%，參與腸鏡檢查2 370人。

資料收集采用回顧性隊列研究設(shè)計，以開展篩查作為隨訪的起點，終點事件為確診結(jié)直腸癌（C18～C20）及結(jié)直腸癌患者的全死因死亡。項目期內(nèi)，社區(qū)醫(yī)師從定點醫(yī)院收集檢查結(jié)果，同時定期對篩查對象開展隨訪，收集其腸鏡及確診情況。項目結(jié)束后，通過上海市腫瘤登記系統(tǒng)及生命統(tǒng)計系統(tǒng)，追蹤篩查對象的結(jié)直腸癌診斷情況及生存情況。獲取的信息包括結(jié)直腸癌的ICD10、診斷日期等信息，對于確診結(jié)直腸癌患者，通過與上海市死因登記系統(tǒng)開展數(shù)據(jù)聯(lián)動獲取死亡時間，隨訪至2018年6月30日結(jié)束。

統(tǒng)計學(xué)分析以參加篩查的日期為研究起點，以惡性腫瘤的發(fā)病或者研究終止日期（即2018年6月30日）為研究終點。使用統(tǒng)計軟件SAS 9.4借助Lexis macro［7］計算男女各年齡組的觀察人年數(shù)（person-years），進而計算男女結(jié)直腸癌的粗發(fā)病率（crude incidence rate，CIR）及95%CI。用世界標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成計算世界標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（age-standardized rate，ASR）。將觀察人年數(shù)根據(jù)距離篩查日期分成4個時間段（＜1年、1～3年、4～6年、＞7年），分析不同時間段內(nèi)結(jié)直腸癌的發(fā)病情況。使用loess曲線描述結(jié)直腸癌發(fā)病率隨時間的變化趨勢。以2008—2018年上海市閔行區(qū)一般人群年齡別結(jié)直腸癌發(fā)病率作為參照，計算研究對象結(jié)直腸癌的期望發(fā)病數(shù)，進一步分析篩查后男女結(jié)直腸癌發(fā)病與當(dāng)?shù)赝谝话闳巳航Y(jié)直腸癌發(fā)病的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比（standardized incidence ratio，SIR）及95%CI［8］。

CIR及95%CI計算公式：

使用壽命表法分析篩查人群中確診結(jié)直腸癌患者的3年生存率以及5年生存率，并繪制生存曲線，采用Logrank檢驗分析組別之間的生存率差異。數(shù)據(jù)分析使用SAS 9.4軟件。離散型變量采用χ2雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

研究對象基本情況研究對象在2008—2012年間參加結(jié)直腸癌篩查項目（表1），其中男性8 355人（35.71%），女性15 041人（64.29%）；年齡中位數(shù)為57歲（四分位數(shù)間距：50～63歲），60歲以下13 933人，60歲 以 上9 463人；隨 訪 總 人 年200 604.75；隨訪時間中位數(shù)為9.07年（四分位數(shù)間距：8.42～9.84年）。

表1 研究對象的基本情況Tab 1 Demographic and clinical characteristics of individuals ［n（%）or M（P25，P75）］

篩查人群中結(jié)直腸癌發(fā)病率及SIR2008—2012年項目實施期間發(fā)現(xiàn)確診結(jié)直腸癌64人（含初篩陽性后確診39人），2013—2018年隨訪期間確診結(jié)直腸癌80人（含初篩陽性后確診16人），共確診結(jié)直腸癌144人。篩查人群的結(jié)直腸癌發(fā)病率為71.78/10萬人年（95%CI：60.97/10萬～84.52/10萬），相對于當(dāng)?shù)赝谕挲g段一般人群的SIR為0.71（95%CI：0.59～0.82），差異有統(tǒng)計學(xué)意義；以性別分組進行分析，男女結(jié)直腸癌發(fā)病的SIR分別為0.82（95%CI：0.64～1.00）和0.65（95%CI：0.49～0.80）；以研究對象參加篩查時的年齡進行分組，小于60歲及60歲及以上人群結(jié)直腸癌發(fā)病的SIR分別為0.70（95%CI：0.51～0.89）和0.71（95%CI：0.56～0.86），發(fā)病風(fēng)險均低于當(dāng)?shù)赝谝话闳巳海ū?）。

表2 篩查人群中結(jié)直腸癌發(fā)病率及SIRTab 2 Incidence and SIR of colorectal cancer in screening population

隨訪不同時間段結(jié)直腸癌發(fā)病情況研究對象在參加篩查后的第一年發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌32例，占隨訪期間發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌病例的22.22%，結(jié)直腸癌發(fā)病的SIR為1.83（95%CI：1.20～2.46）；隨訪的1～3年、4～6年及7年以上發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸癌病例數(shù)分別為44例（30.56%）、51例（35.42%）及17例（11.81%），SIR分別為0.75（95%CI：0.53～0.98）、0.77（95%CI：0.56～0.98）及0.45（95%CI：0.23～0.66），詳見表3。

表3 隨訪不同時間段結(jié)直腸癌發(fā)病率及SIRTab 3 Incidence and SIR of colorectal cancer along with follow-up time

結(jié)直腸癌發(fā)病趨勢結(jié)直腸癌總體發(fā)病率隨著隨訪時間的增加呈現(xiàn)下降趨勢（圖1）。

圖1 結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險隨隨訪時間變化Fig 1 The risk of colorectal cancer by follow-up time

篩查陰性人群中結(jié)直腸癌發(fā)病率及SIR在23 396名研究對象中，共有20 257名初篩陰性，隨訪后有89名確診結(jié)直腸癌；發(fā)病率為51.4/10萬人年（（95%CI：41.75～63.27/10萬），相對于當(dāng)?shù)赝谕挲g段一般人群的SIR為0.51（95%CI：0.4～0.62），差異有統(tǒng)計學(xué)意義；以性別分組進行分析，男女結(jié)直腸癌發(fā)病的SIR分別為0.59（95%CI：0.42～0.76）和0.48（95%CI：0.33～0.63）；以研究對象參加篩查時的年齡進行分組，小于60歲及60歲及以上人群結(jié)直腸癌發(fā)病的SIR分別為0.5（95%CI：0.32～0.68）和0.52（95%CI：0.39～0.66），發(fā)病風(fēng)險均低于當(dāng)?shù)赝谝话闳巳海ū?）。

表4 篩查陰性人群中結(jié)直腸癌發(fā)病率及SIRTab 4 Incidence and SIR of colorectal cancer in screening negative population

篩查后結(jié)直腸癌患者的生存率情況確診為結(jié)直腸癌的144人中，男女總體生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.820 7），60歲以下人群的總體生存率高于60歲以上人群（P=0.022 8）；144例結(jié)直腸癌患者的3年生存率和5年生存率分別為77.2%和69.9%。其中男性確診79人，3年生存率和5年生存率分別為76.2%和70.5%；女性確診65人，3年生存率和5年生存率分別為78.2%和69.3%；60歲以下人群確診53人，3年生存率和5年生存率分別為84.8%和84.8%；60及 以 上 人群確診91人，3年 生 存 率 和5年生存率分別為72.9%和62.2%（表5）。

表5 篩查后結(jié)直腸癌患者生存率情況Tab 5 Survival rate for 144 patients diagnosed with colorectal cancer

結(jié)直腸癌患者的生存率趨勢144例結(jié)直腸癌患者的總體生存率呈現(xiàn)平穩(wěn)下降趨勢，60歲以下較60歲以上生存率高，下降更為平穩(wěn)（圖2）。

圖2 不同年齡段結(jié)直腸癌患者的生存曲線Fig 2 Survival curve of patients with colorectal cancer by age

討 論

結(jié)直腸癌在人群中具有相對較高的發(fā)病率，但因有可及的篩查方法和治療手段，被認(rèn)為是一種可以通過篩查來早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的惡性腫瘤［9］。多地區(qū)［4-5］開展結(jié)直腸癌篩查項目后的評估指出，通過篩查實現(xiàn)“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，對提高患者生存率和生活質(zhì)量、節(jié)約衛(wèi)生資源具有重要意義。有研究提示一次結(jié)腸鏡篩查可以提供長達17年的結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡風(fēng)險的保護［10］，但一項系統(tǒng)綜述指出至少要在篩查10年后才可能觀察到結(jié)直腸癌發(fā)病率的下降［11］。因此，結(jié)直腸癌篩查項目的效果評價不僅需要評估篩查后結(jié)直腸癌的發(fā)現(xiàn)情況，還需要通過隨訪關(guān)注篩查人群中長期的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險變化情況。

本研究以參與結(jié)直腸癌篩查人群作為研究隊列，分析研究對象在參加篩查項目后不同時間段內(nèi)結(jié)直腸癌的發(fā)病率變化，并以當(dāng)?shù)匾话闳巳航Y(jié)直腸癌發(fā)病率為參照，通過分析SIR揭示參加篩查后結(jié)直腸癌的即時檢出情況及不同隨訪周期內(nèi)的發(fā)病風(fēng)險變化。在十年的隨訪期間，參與篩查的人群中結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險相對較小；在篩查后的第一年，因篩查而增加了結(jié)直腸癌的檢出，因此呈現(xiàn)出發(fā)病風(fēng)險高于一般人群，在篩查后1～3年、3～6年及7年及以上的時間段內(nèi)，結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險均低于一般人群；在篩查結(jié)果陰性的人群中，結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險更低于一般人群，也說明了篩查對于結(jié)直腸癌有一定的預(yù)防作用。

美國預(yù)防工作服務(wù)組2016年建議對50～75歲成年人開展結(jié)直腸癌篩查［12］。同時也研究建議結(jié)直腸癌篩查需要考慮到患者的預(yù)期壽命［13］，本研究表明無論參與篩查時的年齡段是否超過60歲，結(jié)直腸癌發(fā)病的SIR均低于一般人群，說明均能降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險。篩查人群總體結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險降低的原因可能有兩個方面：通過篩查，發(fā)現(xiàn)并對癌前期病變進行了治療，降低了進展為結(jié)直腸癌患者的風(fēng)險；在參與篩查項目的過程中，參與者收獲了相關(guān)的健康知識，更重視可能存在的發(fā)病風(fēng)險，從而更積極地改變自己的行為危險因素及尋求醫(yī)療保健［14］。

浙江省嘉善縣及上海市青浦區(qū)均采用腫瘤登記處資料發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的3年生存率分別為63.22%和59.02%，5年 生 存 率 分 別 為56.61%和52.23%［15-16］。南通市以醫(yī)院為基礎(chǔ)的結(jié)直腸癌登記患者3年生存率與5年生存率分別為48.60%和36.36%［17］。本研究中確診結(jié)直腸癌患者3年生存率與5年生存率分別為77.2%和69.9%，高于其他地區(qū)資料所報告的生存率。60歲以下與60歲及以上患者之間的生存情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究以參加上海市閔行區(qū)七寶鎮(zhèn)結(jié)直腸癌篩查項目的人群為研究對象［6］，項目具有完善的組織實施方案；篩查陽性人群轉(zhuǎn)診至復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院開展腸鏡檢查，診斷明確，通過與上海市腫瘤登記系統(tǒng)及生命統(tǒng)計系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)聯(lián)動獲取研究對象結(jié)直腸癌發(fā)病及死亡情況，信息準(zhǔn)確、完整。數(shù)據(jù)分析中使用Lexis macro計算研究對象的患者隨訪人年，有效處理了研究對象隨訪年份增加過程中的年齡段劃分，并分析了篩查后不同的隨訪周期內(nèi)結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險。本研究有不足之處：研究的樣本量相對較少，結(jié)果可能存在一定偶然性，僅對篩查后結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險起到一定的提示作用；以一般人群發(fā)病水平作為參照，通過SIR揭示了篩查降低結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險，但結(jié)直腸癌患者較高的生存率可能存在領(lǐng)先時間偏倚；未全面評價研究對象篩查時的相關(guān)危險因素、后續(xù)危險因素變化、診療情況變化等對結(jié)直腸癌隨訪期間發(fā)病風(fēng)險及生存的影響。可結(jié)合篩查對象的危險因素、篩查陽性人群腸鏡檢查結(jié)果、研究對象隨訪期間的接受篩查服務(wù)情況、診療情況等信息，通過持續(xù)隨訪進一步揭示篩查影響結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的中長期效應(yīng)。

作者貢獻聲明曹佳敏論文構(gòu)思和撰寫，數(shù)據(jù)分析。李俊，張芬，何丹丹文獻調(diào)研，研究實施。王偉杰，程穎玲數(shù)據(jù)采集和整理。秦國友論文構(gòu)思，研究指導(dǎo)。劉小華，李為希，陳林利數(shù)據(jù)整理和保存。許慧琳論文構(gòu)思、撰寫和修改。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。