經顱直流電刺激治療腦卒中后失語癥臨床療效Meta分析

崔 瑩，黎 波，田 光

1 天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300380；

2 國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300380；

3 天津中醫藥大學，天津 300380

失語癥作為腦卒中后常見的后遺癥之一，是由于大腦半球及語言中樞損傷導致的一種言語功能障礙［1］，表現為“聽、說、讀、寫”能力低下或喪失，約有21%～38%腦卒中患者伴有不同程度的失語［2］，嚴重影響患者的日常生活。

經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種無創且有效的腦刺激技術，主要通過置于顱骨的2個電極向顱內傳遞微弱的電流，從而改變皮質的興奮性［3］。其中陽極tDCS增強神經元的興奮性，陰極tDCS抑制神經元興奮性，tDCS可以通過調節受損和非受損半球神經元網絡的興奮性來改善腦卒中后失語癥［4］。研究表明，早期進行康復干預可較大程度地改善腦卒中患者功能［5］，由于tDCS具有安全性高、成本低、易操作等優點［6］，其已成為腦卒中后康復的常用治療手段之一，但目前尚無循證依據可以證實tDCS對腦卒中后失語癥患者語言功能的改善作用。本研究采用Meta分析方法評價tDCS治療腦卒中后失語癥的療效，以期為臨床實踐提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普中文期刊全文數據庫（VIP）等中文數據庫以及PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library等英文數據庫中有關tDCS治療腦卒中后失語癥的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）。檢索策略采用檢索詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括“腦卒中”“中風”“腦梗死”“腦出血”“失語癥”“語言障礙”“經顱直流電刺激”“非侵入性腦刺激技術”；英文檢索詞包括“cerebrovascular accident”“stroke”“apoplexy”“aphasia”“dysphasia”“alogia*”“loga*”“anepia”“transcranial direct current stimulation”“transcranial electrical stimulation”“tDCS”。檢索時間為建庫至2021年8月。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1納入標準 ① 研究對象：符合診斷標準的腦卒中后失語癥患者；② 研究類型：RCTs，文種限中文、英文；③ 干預措施：試驗組為tDCS［陽極tDCS（anode tDCS，A-tDCS）和陰極tDCS（cathode tDCS，C-tDCS）］聯合語言訓練，對照組為語言訓練或tDCS假刺激（sham tDCS，S-tDCS）聯合語言訓練；④ 主要結局指標：臨床療效、失語癥狀評分，包括西方失語癥成套測驗（western aphasia battery，WAB）、圖片命名能力、日常生活交流能力（communication abilities of daily living，CADL）等評分。

1.2.2排除標準 ① 文獻數據不完整，無法納入分析或無法獲取全文的文獻；② 重復發表的文獻；③ 分組設計不合理或有明顯錯誤的文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名研究員根據上述納入、排除標準進行篩選，如有分歧則先由雙方商討解決，若無法達成一致則咨詢第三方以協助判斷。在Excel 2019建立信息提取表，提取內容包括第一作者、發表年份、樣本量、失語類型（腦梗死部位）、干預措施、隨機分配方法、結局指標。

1.4 質量評價

使用Cochrane風險偏倚評估工具對納入文獻進行質量評價，包括以下6個方面：隨機分配、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、是否選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。

1.5 統計學方法

采用Stata 15軟件對臨床療效進行數據分析，將痊愈、顯效、有效、無效分別賦值為4、3、2、1，擬合有序logistic回歸模型，獲得每項研究效應量，并計算合并效應量，以比值比（odds ratio，OR）作為評價效應量，并計算95%置信區間（confidence interval，CI）。采用RevMan 5.4軟件對連續型數據進行分析，以均數差（mean difference，MD）作為統計量，并計算點位估計值及95%CI。通過P值和I2值綜合判斷是否存在異質性，當P≥0.1，I2≤50%時，則認為各研究間異質性較小，選用固定效應模型；當P＜0.1，I2＞50%時，則認為各研究間異質性較大，選用隨機效應模型。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入文獻一般情況

共檢索到文獻747篇，均為中、英文文獻，經排除重復文獻、閱讀全文和摘要剔除文獻后，最后納入16項RCTs，共843例患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻基本特征

見表1。

表1 納入文獻基本特征Table 1 General characteristics of included studies

2.3 納入文獻的質量評價

共納入16項研究。其中7項研究［7，9-10，14-15，17，20］采用隨機數字表法；2項研究［12-13］采用分層隨機化；1項研究［19］采用區組隨機化法；3項研究［8，16，18］采用計算機隨機化法；3項研究［11，21-22］采用信封隨機化法。7項研究［12-13，16，18-19，21-22］提及了盲法，其中1項研究［22］為單盲。3項研究［12，16-17］報道了病例脫落情況，共5例。納入文獻偏倚風險評估見圖2。

圖2 納入研究的文獻質量評價Figure 2 Literature quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析結果

2.4.1臨床療效 5項研究［7-10，20］報道了腦卒中后失語癥患者的療效情況。其中1項研究［20］因干預措施不同，未納入分析，故納入4項研究［7-10］。經異質性檢驗P＝0.931，I2＝0.0%，異質性較小，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示：試驗組臨床療效高于對照組，差異有統計學意義［OR＝3.46，95%CI（2.30，5.21），P＜0.001］。見圖3。

圖3 2組臨床療效比較Figure 3 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.4.2WAB評分 共9項研究［9，11，14-17，20-22］報道2組治療前后WAB評分。其中3項研究因評價內容［9］、干預措施［11］、數據分析方式［22］不同而未被納入，最終納入6項研究［14-17，20-21］進行Meta分析。

2.4.2.1WAB-失語商評分 共6項研究［14-17，20-21］報道了2組治療前后WAB-失語商（WAB-aphasia quotient，WAB-AQ）評分的變化。各研究間存在異質性（P＝0.06，I2＝52%），采用逐一剔除文獻法進行敏感性分析，發現1項研究［16］具有高度敏感性，將其剔除后對剩余RCTs進行異質性分析，發現各研究間異質性較小（P＝0.22，I2＝31%），分析其異質性來源，可能是1項研究［16］納入的患者病程較長，病情較重，評分較低，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組WAB-AQ評分高于對照組，差異具有統計學意義［MD＝14.06，95%CI（11.82，16.29），Z＝12.32，P＜0.000 01］。見圖4。

圖 4 2組WAB-AQ評分比較Figure 4 Comparison WAB-AQ score between two groups

2.4.2.2WAB-自發語言評分 共3項研究［14-15，20］報道了2組治療前后WAB-自發語言評分的變化。各研究間異質性較小（P＝0.66，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組WAB-自發語言評分高于對照組，差異有統計學意義［MD＝2.13，95%CI（1.32，2.94），Z＝5.17，P＜0.000 01］。見圖5。

圖 5 2組WAB-自發語言評分比較Figure 5 Comparison of WAB-spontaneous language score between two groups

2.4.2.3WAB-聽理解評分 共4項研究［14-15，20-21］報道了2組治療前后WAB-聽理解評分的變化。各研究間異質性較小（P＝0.58，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組WAB-聽理解評分高于對照組，差異有統計學意義［MD＝0.50，95%CI（0.05，0.95），Z＝2.20，P＝0.03 ］。見圖6。

圖 6 2組WAB-聽理解評分比較Figure 6 Comparison of WAB-listening and comprehension score between two groups

2.4.2.4WAB-復述 共4項研究［14-15，20-21］報道了2組治療前后WAB-復述能力的變化。各研究間異質性較小（P＝0.90，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組WAB-復述評分高于對照組，差異有統計學意義［MD＝2.58，95%CI（2.18，2.98），Z＝12.54，P＜0.000 01］。見圖7。

圖 7 2組WAB-復述評分比較Figure 7 Comparison of WAB-retelling score between two groups

2.4.2.5WAB-命名評分 共4項研究［14-15，20-21］報道了2組治療前后WAB-命名能力的變化。各研究間異質性較小（P＝0.85，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組WAB-命名評分高于對照組，差異有統計學意義［MD＝2.07，95%CI（1.63，2.50），Z＝9.28，P＜0.000 01］。見圖8。

圖 8 2組WAB-命名評分比較Figure 8 Comparison of WAB-naming score between two groups

2.4.3圖片命名能力 共6項研究［9，12-14，17，19］報道了2組治療前后圖片命名能力的變化。其中4篇研究因評價內容不同［12-13，19］、干預措施不同［9］未納入分析；其余2項研究［14，17］異質性小（P＝0.76，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組圖片命名測試評分高于對照組，差異有統計學意義［MD＝23.17，95%CI（10.11，36.23），Z＝3.48，P＝0.000 5］。見圖9。

圖9 2組圖片命名能力評分比較Figure 9 Comparison of picture naming score between two groups

2.4.4CADL評分 共2項研究［7，9］報道了2組治療前后CADL評分的變化。各研究間存在異質性（P＝0.03，I2＝80%），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，試驗組CADL評分高于對照組，差異有統計學意義［MD＝15.08，95%CI（10.88，19.27），Z＝7.05，P＜0.000 01］。見圖10。

圖10 2組CADL評分比較Figure 10 Comparison of CADL score between two groups

2.4.5非線性腦電圖近似熵 共1項研究［18］報道了A-tDCS刺激不同部位時腦卒中后失語癥患者腦電圖的改變情況。腦電圖近似熵結果顯示，A-tDCS刺激M1區、Broca區均能激活受刺激部位，A-tDCSM1組還表現出背側前額葉皮層和左半球Broca區域的高激活，且A-tDCS-M1組的語言表現變化改善明顯優于A-tDCS-Broca組和S-tDCS組（P＜0.05）。

2.5 不良反應情況

8項研究［11-12，16-17，19-22］報道了不良反應情況。其中4項研究［12，19，21-22］患者未發生嚴重不良反應，1項研究［16］報道2組不良事件發生率差異無統計學意義，3項研究［11，17，20］報道試驗組發生刺痛感13例、麻木感8例、頭痛3例、皮膚潮紅1例，未經特殊處理可自行緩解。

3 討 論

腦卒中后失語癥與腦卒中患者優勢半球額顳葉語言區受損，表達、聽力、閱讀及書寫等言語功能障礙有關。腦卒中患者大腦易化系統失衡，半球間平衡被打破，以右利手患者為例，左側損傷半球語言區興奮性減弱，左半球對右半球語言鏡像區抑制性減弱，右半球興奮性增加，反過來又抑制左半球語言功能的恢復［23］。針對以上發病機制，tDCS通過改變損傷區域的電生理狀態能顯著改善腦梗死后失語癥患者的語言功能。

本研究結果顯示，試驗組臨床療效、CADL評分和圖片命名、自發語言、聽理解、復述、命名評分均明顯高于對照組。這提示tDCS可明顯改善腦卒中后失語癥患者日常生活交流能力、圖片命名能力以及自發語言、聽理解、復述、命名等語言方面能力，臨床療效較高。這與徐丹等［24］系統評價研究結果顯示：陽極tDCS對腦梗死后失語癥患者的語言恢復具有顯著療效的結果一致。這可能與以下原因有關：① tDCS通過微弱電流作用于大腦皮質可調節皮質興奮性，陽極刺激神經細胞的胞體或樹突，使靜息電位閾值降低，神經元放電增加，發生去極化，損傷區域神經元興奮性增加，促進損傷周邊區域神經再募集，廣泛激活優勢側額顳葉語言功能區［25］，從而改善腦卒中患者失語癥狀，促進語言恢復。② tDCS與神經可塑性有關，tDCS可促進腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的分泌，BDNF可促進新的突觸的生長，促進失聯神經元之間關系的重建或替代，促進失語癥恢復［26］。③ tDCS還可誘導各種皮質和皮質下網絡的功能連接。tDCS刺激初級運動皮質M1區，可使雙側額顳葉和頂葉皮質、小腦和皮質下區域的功能連接性增強［27］，增強語言網絡相關的功能連接，促進失語癥恢復。

tDCS作為一種無創、微電流新型治療技術，其安全性是臨床應用的重要因素之一。本研究結果顯示，應用tDCS治療腦卒中后失語癥患者均未發生嚴重不良反應，證實tDCS安全性良好。這與NITSCHE等［28］研究發現1～2 mA微弱電流tDCS安全性較高的結果一致。tDCS可實時檢測阻抗，當超過設定閾值時自動斷電，可避免電流過大造成傷害，以保證其安全性。但本研究仍存在一定的局限性，如納入文獻數量較少，部分研究質量不高；多數研究未提及分配隱藏及盲法；納入研究刺激參數及刺激部位不完全相同。

4 結 論

tDCS能有效促進卒中后失語癥患者日常生活交流能力、圖片命名能力及自發語言、聽理解、復述、命名等言語方面能力的恢復，臨床療效較高，且安全性良好。下一步研究我們仍需要開展高質量、大樣本的臨床隨機對照研究，探討不同腦卒中病變/損傷部位和失語類型的刺激參數、刺激部位，提高臨床研究質量，為tDCS臨床應用提供更為可靠的證據。