類風濕性關節炎繼發骨質疏松癥的治療概括

藍高賢，張建新

（1.福建中醫藥大學，福建 福州 350108；2.廈門市中醫院，福建 廈門 361015）

0 引言

類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一種嚴重的以對稱性、侵蝕性關節炎為主要癥狀表現的全身性炎癥性疾病[1]。流行病學研究發現，目前臨床上發病率高，中國人群中RA發病在1萬人中有34-36人[2]。RA病理以滑膜炎侵襲為主，其表現通常為嚴重的關節及關節周圍的軟組織破壞，大量炎癥浸潤產生的炎癥性反應[3]，隨著病情的進展，軟骨的破壞進一步改變關節解剖結構，引起患者關節功能活動受限，嚴重者最終可能導致患者的殘疾，引起其它并發癥，最終影響患者生活質量。骨質疏松癥（osteoporosis,OP）屬于一種常見多發、全身性骨骼疾病，其主要特征是以自身骨組織微結構改變、骨量減少、骨的強度下降、隨著骨質脆性增加，骨折風險也進一步增加[4]。臨床上一般將骨質疏松分為繼發性、原發性，其中繼發性骨質疏松常見。OP引起最常見且最嚴重的并發癥是骨質疏松性骨折，治療不及時則將導致患者殘疾。目前骨質疏松性骨折已逐漸成為我國中老年人群健康的另一重要危險因素，因骨質疏松性引起骨折患者不僅在接受治療需耗費一個家庭巨額醫療費用支出，也加重國家醫保支出的負擔。有學者研究發現，未來10年中國醫保支出用于治療骨質疏松癥及防治并發癥的費用將會達到1300億元[5]。骨質疏松是類風濕關炎的常見并發癥。在RA早期，可表現為關節周圍軟組織腫脹，關節附近輕度骨質疏松，隨著RA病情的進展，類風濕性關節炎繼發的骨質疏松可導致全身骨骼骨質疏松。針對類風濕性關節炎繼發骨質疏松癥，目前治療上大多使用非甾體抗炎藥物、抗風濕藥、糖皮質激素聯合維生素D、鈣劑等治療，但是療效并不十分理想[6]。中醫學根據我國古醫書中所記載“風寒濕三期雜至合而為痹也”的經典原文，結合臨床癥狀，將類風濕關節炎繼發骨質疏松癥歸屬“正虛邪實”的范疇，認為本病本在于肝腎虧虛，腎主骨，腎生髓，腎虛則髓虧骨軟，繼發骨質疏松，標在于外邪風寒入侵，邪氣導致體內脈絡阻塞，進一步加重患者類風濕性關節炎疼痛及骨質疏松癥狀，本病以肝腎虛為本，外傷、風寒濕邪、慢性勞損、瘀血阻滯為標[7]。類風濕性關節炎繼發骨質疏松治療方法有很多可供選擇，本文對此進行闡述。

1 類風濕性關節炎的治療

1.1 非藥物治療

1.1.1 物理療法

物理療法有熱敷 (蠟療)、水療(熱水袋、熱浴)、電療（短波、微波、超聲波）、沖擊波等治療。周湘君[8]等通過對國內外相關文獻前余篇的論文分型得出水療在類風濕性關節炎治療上，患者關節腫脹、疼痛有顯著療效。董焱[9]等使用蠟療聯合雷公藤多甙及甲氨蝶呤治療類風濕關節發現其可增加療效。梁曉輝[10]等使用超聲波治療配合常規藥物，可有效緩解RA患者關節活動。

1.1.2 康復療法

類風濕性關節炎不僅給患者帶來疼痛，進展嚴重后期可導致患者部分肢體的殘疾，康復療法在類風濕性關節炎也有輔助治療作用。臨床上現常用的康復療法主要包括運動、理療等。詹卿[11]等認為患者通過系統的康復鍛煉活動RA受累的關節后，關節僵直和疼痛會相應減輕。其原理在于運動使患者骨骼、肌肉強壯，筋骨并重，筋強則骨堅。堅持主動、被動活動，筋脈功能正常，可防止關節的黏連、骨肉萎縮。康復鍛煉優點不僅在于成本低、簡單安全，堅持運動也可減少炎癥帶來的疼痛，改善關節癥狀，預防畸形。

1.2 藥物治療

1.2.1 非甾體抗炎藥

非甾體類抗炎藥是臨床上治療類風濕性關節炎引發疼痛的常用藥物。其作用機制是通過抑制花生四烯酸代謝過程中的環氧酶，使前列腺素合成減少，進而發揮止痛、抗炎作用[12]。非甾體類抗炎藥最主要作用是緩解患者的疼痛，但是其最重要缺點是不能治療RA,控制其病情的發展及抑制病情活動，而且長期服用后會有明顯的不良反應，如常見的心腦血管損傷（高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死）、胃腸道反應[13]。臨床上常見的非甾體類抗炎藥有阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸。當患者確診為類風濕性關節炎疾病后，據類風濕性關節炎的臨床治療指南，非甾體類抗炎藥可結合其他風濕類藥物進行聯合治療。

1.2.2 抗風濕藥

抗風濕藥是指不但有效防止類風濕性關節炎患者的關節癥狀及影像學上關節結構破壞的藥物稱為抗風濕藥[14]。常見的抗風濕藥有甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、羥氯喹等，各種藥物的作用機制不盡相同,但臨床特征都屬于發揮出藥性作用慢,需要半年以上服藥才可明顯改善臨床癥狀,對RA的病變有一定程度的延緩或控制作用?？癸L濕藥的不良反應較小，但副作用各不相同，可能包括肝損傷、骨髓抑制和嚴重的肺部感染，沒有一種抗風濕藥對所有患者表現同樣的有效性和安全性[15]。甲氨蝶呤已成為治療類風濕性關節炎的一線藥物。甲氨蝶呤適用于確診類風濕性關節炎后起始治療的幾乎所有患者，不論疾病活動度及疾病分期。不能耐受甲氨蝶呤的患者，推薦使用來氟米特來替代。羥氯喹可用于無不良預后因素，病程在2年內輕癥狀的患者。近年來李碧艷[16]、鐘鳴[17]等學者將甲氨蝶呤、來氟米特聯合治療類風濕性關節炎,發現兩種藥物在免疫過程中起到免疫抑制協同的作用,針對RA治療療效更優。

1.2.3 生物制劑

對比傳統抗風濕類藥物需半年方可起效，生物制劑優點在于大多藥物起效時間快，藥效不受年齡影響，肝腎不良反應小，重要的是生物制劑可明顯改善RA患者癥狀及骨侵蝕[18]。生物制劑作用于部分免疫系統，使用過程中有增加感染的風險，然而其最主要缺點是價格昂貴[19]。生物制劑是通過阻斷某種特定炎癥細胞因子或細胞表面分子而發揮作用，其不僅對RA有延緩關節破壞的療效，對于骨代謝同樣具有良好的改善作用，適用于類風濕性關節炎繼發骨質疏松患者。臨床上，難治性風濕性關節炎（RRA），使用抗風濕藥物治療未取效的患者，可使用1種抗風濕藥物聯合1種生物制劑進行治療[20]，例如李霞[21]等使用生物制劑在聯合甲氨蝶呤治療難治性風濕性關節炎療效較單用甲氨蝶呤口服治療更優。常用的有阿巴西普、依那西普、阿達木單抗等。

1.2.4 糖皮質激素

RA使用糖皮質激素治療的作用機制是免疫抑制,導致外周血淋巴、單核細胞暫時性顯著減少,抑制細胞介導的免疫反應、單核巨噬細胞對初次抗原攻擊的趨化性及細胞因子的合成與釋放等[22]。糖皮質激素的抗炎強,起效快，臨床上一般用于使用非甾體抗炎藥疼痛不能緩解及抗風濕類藥物無效的患者。但糖皮質激素同非甾體抗炎藥一樣，不具有根治RA的作用，且大量使用糖皮質激素具有嚴重的不良反應(如骨質疏松、肥胖、痤瘡、動脈粥樣硬化等)，停藥后會復發[23]。長期大量使用糖皮質激素可引起副作用是骨質疏松癥，其發生率高達50%[24]，對于類風濕性關節炎繼發骨質疏松患者，應注意糖皮質激素的使用。RA治療的糖皮質激素有甲潑尼松龍、地塞米松、潑尼松。

2 骨質疏松的治療

骨質疏松（OP）是一種以骨量變少、骨組織微結構遭到破壞、骨的強度下降、骨脆性增加為特征的代謝性骨病[25]。

2.1 一般治療

（1）運動治療

運動鍛煉可以促使骨礦化以及骨形成，經常進行運動鍛煉可使得骨質、肌肉之間重建與代謝處在平衡之中，可以預防及治療骨質疏松。

（2）飲食治療

OP患者建議攝入富含高鈣、高蛋白質、高維生素食物。維生素K能促進骨質中的骨鈣素、蛋白質發揮作用。蛋白質使成骨細胞與破骨細胞處于平衡維持正常骨代謝。

（3）曬太陽

OP大多伴隨維生素D缺乏，研究發現人體內維生素D約90%在表皮內合成，經常曬太陽能有效提高體內攝入維生素D，進而促進血清25 (OH)D的合成，預防骨質疏松[26]。

2.2 藥物治療

1986年Riggs將治療OP的藥物治療分為抗吸收藥物、合成代謝藥物[27]。

2.2.1 鈣劑、維生素D

骨骼中最主要成分是鈣，鈣在維持骨代謝水平、預防和治療骨質疏松癥舉足輕重的地位[28]。目前市面上有多種廠家不用的鈣劑（如碳酸鈣、醋酸鈣、枸櫞酸鈣及兒童服藥葡萄鋅鈣口服劑），碳酸鈣含鈣高，吸收率高，價格低，可優先選擇，其不良反應有腹部不適和便秘。枸櫞酸鈣可用于腎結石病史。

2.2.2 他汀類藥物

他汀類藥物是用于高血脂患者降脂藥物，近年來有學者發現他汀類藥物除了降脂，還具有抑制炎癥疼痛反應、保護軟骨、增強機內體的骨密度，臨床上可用來治療骨質疏松[29]。他汀類藥物用于以治療RA 療效尚可，難治性RA合并骨質疏松患者可選用他汀類藥物進行治療[30]，其能通過刺激骨質形成、抑制骨質吸收治療骨質疏松。

2.2.3 抗吸收藥物

主要藥物有雙膦酸鹽、地諾單抗及選雌激素激動劑和拮抗劑等。

①雙膦酸鹽

是一類人工合成的焦磷酸鹽類似物，最目前臨床上治療骨質疏松常用的抗吸收藥，其機制作用于破骨細胞，促進破骨細胞凋亡，抑制破骨細胞活性，降低骨轉換，增加骨密度，能有效降低骨質疏松性骨折的發生[31]。治療中發現雙膦酸鹽使用過程中會產生頜骨壞死，原因在于下頜骨對創傷進行修復重建能力低，進而易引起骨壞死，此外還有上消化道不良反應、腎毒性作用、眼部等不良反應[32]。雙膦酸鹽類藥物種類繁多，常用的有阿侖膦酸鹽、唑來膦酸鈉。周俊文[33]等發現雙膦酸鹽類藥物抗骨質疏松治療在預防腰椎、髖部、腕部、非腰椎（非髖部）骨折發生方面，分別為唑來膦酸、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉療效最佳。

②地諾單抗

地諾單抗作用機制是抑制破骨細胞增殖、成熟、存活所需的核因子κB 受體激活劑，降低骨吸收、增加骨量進而預防骨質疏松[34]。治療中有些患者可能出現頜骨壞死、嚴重感染、皮膚病、骨骼肌肉疼痛及低鈣血癥等，但總體而言，其安全性尚可[35]。地諾單抗現多用于治療絕經后女性骨質疏松癥評估有骨折高風險的患者。

③雌激素激動劑和拮抗劑

是一類能與靶器官細胞內的雌激素受體結合而發揮雌激素受體激動劑和拮抗劑的作用化合物藥物。目前常用的雷洛昔芬是第二代雌激素受體調節劑，本類藥物主要用來防治絕經后骨質疏松癥。

2.2.4 合成代謝藥物

合成代謝藥物主要是通過刺激骨的形成，增加骨量，提高骨強度以達到治療骨質疏松的作用。現臨床上主要是甲狀旁腺激素，其是維持人體中鈣磷代謝平衡的一種重要激素，可促進骨形成。常用的藥物有特立帕肽。研究發現特立帕肽能降低骨折發生風險,且抑制骨吸收的效果優于雙膦酸鹽[36]。

3 類風濕性關節炎繼發骨質疏松的聯合治療

RA患者除了關節炎癥和破壞外，他們的骨量明顯低于的非RA人群，骨質疏松癥的風險增加[37]。類風濕性關節炎繼發骨質疏松，早期可使用抗風濕藥物，防治骨質進一步破壞侵蝕，可以減少骨質疏松并發癥的概率。目前針對類風濕性關節炎繼發骨質疏松，指南[38]建議抗風濕藥物聯合抗骨質疏松藥物治療，達到更想好的治療效果。謝俊[39]等使用唑來膦酸和甲氨蝶呤聯合治療類風濕性關節炎繼發骨質疏松的臨床療效明顯優于唑來膦酸和甲氨蝶呤單藥治療。

4 中醫對類風濕性關節炎繼發骨質疏松的治療

中醫學類風濕關節炎繼發骨質疏松癥歸屬“正虛邪實”的范疇，認為本病本在于肝腎虧虛，腎主骨，腎生髓，腎虛則髓虧骨軟，繼發骨質疏松，標在于外邪風寒入侵，邪氣導致體內脈絡阻塞，進一步加重患者類風濕性關節炎疼痛及骨質疏松癥狀臨床上治療有多種。中藥治療不僅可以消除腫痛，減輕骨損害，保護患者的關節活動。鐘麗雁[40]等通過中醫用藥規律及交互可視化分析得出在類風濕關節炎繼發骨質疏松癥中醫方子多以補腎壯陽、活血通經為主。

4.1 中藥內治

（1）單味中藥，主要有藤類藥物、蟲類藥物等。藤類藥物長于除風濕止痹桶，蟲類藥物長于治療頑痹的藥物，有利于剔骨搜髓。除此單味中藥治療RA還有白芍、川芎、威靈仙、三七等[41]。研究發現單味中藥防治類風濕性關節炎的機制在于抑制細胞增殖,調整免疫，抑制血管形成，誘導細胞凋亡[42]。

（2）中藥復方，多以補腎類藥物為基礎使用自擬方進行辨證治療。

（3）中成藥，主要有骨龍膠囊、仙靈骨葆膠囊、鹿瓜多肽注射液、蠲痹顆粒、祖師麻片等。

4.2 其它療法

除了中藥內治療法，中醫尚有其它療法如針灸、推拿、拔罐，中藥外用熏蒸、外敷等手段，可輔助治療類風濕性關節炎。

5 結論

類風濕性關節炎繼發骨質疏松目前發病率逐漸增加,其帶來如骨折的不良后果漸引起重視。盡管目前針對RA及OP藥物的日新夜異，但目前針對類風濕性關節炎繼發骨質疏松尚無百分百的特效藥，主要是早預防、早發現、早接受治療。 對于RA 患者，臨床醫師應盡可能控制患者的疼痛癥狀，防治關節的侵蝕，給予風濕病活動期的針對性治療,在未病先防，既病防變原則下，早期針對可能引起骨質疏松的骨質丟失進行治療。