維生素與老年人衰弱的相關性研究進展

王玉婷，張召鋒

(北京大學公共衛生學院營養與食品衛生學系/北京市重點實驗室食品安全毒理學研究與評價實驗室，北京 100191)

衰弱是老年人常見的涉及多個生理系統衰退的病理生理改變，目前認為影響衰弱的因素包括社會人口學特征、營養、遺傳、認知和心理等。營養作為一種易改變、可干預的方式備受關注[1]。多項研究表明，維生素與衰弱有密切關系，但目前尚未確切其影響機制，本文就維生素與老年人衰弱的關系及可能的影響機制進行綜述。

1 衰弱

1.1 衰弱的定義與現狀

目前關于衰弱的概念尚未有明確的共識[2]。衰弱的概念最早出現在1968年，O′Brien等[3]提出，衰弱是指老年人對負性事件做出的過度或不恰當的反應。Fried等在2001年開展的一項社區老年人心血管健康研究中，認為老年人表現出5種生理缺陷中的3種或3種以上即為衰弱，這5種生理缺陷分別為肌肉無力、步速緩慢、無意的體重減輕、疲憊和體力活動不足。目前最被廣泛接受的定義是2004年由美國老年學會結合Fried等的研究提出的，它認為衰弱是一種老年人生理儲備減少和抗應激能力減退的非特異性狀態，由神經肌肉、內分泌、代謝及免疫等多系統病理生理改變的累積造成，并會增加老年人發生負性事件的風險[4]。

受不同國家和地區衰弱的診斷標準及當地社會經濟因素的影響，衰弱的患病率也有所不同。一項涉及10個不同歐洲國家的研究中，50～65歲非住院受試者的衰弱患病率為4.1%，65歲及以上受試者的衰弱患病率為17%[5]。Colard等[6]報告的衰弱患病率在不同社區老年人中介于4.0%～59.1%之間，衰弱和衰弱前期的總體加權患病率分別達到了10.7%和41.6%。中國一項慢性病前瞻性隊列研究發現，50～64歲和65歲及以上人群的衰弱率分別達到3.5%和8.9%，女性的衰弱指數均值和衰弱率均高于男性[7]。

1.2 衰弱的不良結局

衰弱可能帶來的不良結局有以下幾種情況。(1)跌倒：指無意圖的身體失去平衡而摔倒，在一項納入了102 130名社區老年人和33 503名經歷過跌倒的老年人的薈萃分析中發現，與健康老年人相比，衰弱的老年人跌倒的風險最大，其次是衰弱前期[8]。原因是衰弱會導致肌少癥，引起肌力下降和平衡感覺障礙，增加跌倒風險。(2)失能：指難以或不能執行日?；净顒?，衰弱甚至衰弱前期均會增加老年人失能的風險，其中體重下降、步速減慢、乏力是失能的危險因素[9]。(3)老年人共病增加：衰弱可能增加多種老年慢性疾病的患病率，如阿爾茲海默病、糖尿病等，衰弱也被認為是阿爾茲海默癥的重要預測因子[10]。(4)住院風險：研究發現與非住院老年人群相比，住院的老年人出現衰弱的可能性更大，同時衰弱也是是老年人住院時間增加的重要原因[11]。(5)疼痛：Blyth等[12]在2008年的一項隊列研究中首次證明衰弱與侵襲性疼痛相關。此后有多項研究表明疼痛與衰弱程度呈正相關。(6)致死風險增加：Junning Fan等[7]構建了一種基于28種疾病或缺陷的衰弱指數，發現衰弱指數每增加0.1個單位，全因死亡風險增加68%(HR=1.68，95%CI：1.66～1.71)。

1.3 衰弱的危險因素

衰弱的危險因素涉及多個方面，遺傳因素、增齡、經濟條件差、教育程度低、營養不良、焦慮和抑郁、睡眠障礙、多病共存、多重用藥、不良的生活方式等均可增加衰弱的風險[13]。其中營養不良在老年人衰弱的發生發展過程中具有重要作用，如營養過剩及能量、蛋白質、微量元素攝入不足均可能增加衰弱風險[14]，而高水平或合理的營養攝入可降低衰弱風險[15]。微量營養素如維生素等的攝入不足在老年群體中常常被忽視，導致老年群體中維生素缺乏癥普遍存在[1]。果蔬中富含維生素等微量元素，然而我國老年人的果蔬攝入情況并不理想。數據顯示，69.4%的老年人蔬菜攝入量未達到推薦范圍的下限，即300～500 g/d，95.2%的老年人水果攝入量未達到推薦范圍的下限，即200～350 g/d[16]。果蔬攝入的不足是我國老年人維生素缺乏的主要原因，這也導致了老年人衰弱風險的增高。

2 維生素與老年人衰弱的關系

2.1 維生素B12與老年人衰弱的關系

Esra等[17]發現，維生素B12缺乏癥患者的肌肉減少和動力減少發生率均高于無維生素B12缺乏癥患者，而肌肉減少癥和動力減少癥與反復跌倒、行動受限、抑郁、衰弱和死亡率增加是相關的。一項韓國社區老年人的橫斷面研究發現，未經調整的模型中維生素B12攝入不足組的衰弱情況非常普遍，但在對人口統計學數據和共病進行充分調整后，這種相關性會減弱。研究者認為，低攝入量的維生素B12會增加衰弱的發生率并影響身體表現，但在考慮混雜因素時，相關性的減弱說明衰弱是由多個因素而不是一個因素引起的，而維生素B12是這些因素之一[18]。另外，有學者認為，維生素B12與衰弱是互相影響的關系。在一項新加坡的縱向老齡化研究中，研究者通過測定衰弱人群血清中維生素B12缺乏的標記物甲基丙二酸的水平，證實了衰弱會導致固有的維生素B12缺乏癥。衰弱人群的維生素B12缺乏可以通過與年齡相關的腸道和腎臟重吸收的損害，獨立于營養攝入而發生[19]。

2.2 維生素C與老年人衰弱的關系

關于維生素C和衰弱相關性的研究主要體現在維生素C攝入量與衰弱的表現之一肌肉減少癥的聯系上。在一項歐洲中老年癌癥和營養的前瞻性調查，研究發現，飲食和循環中的維生素C與中老年男性和女性的骨骼肌質量呈正相關。通過提倡富含水果和蔬菜的飲食，增加維生素C攝取量，有助于減少與年齡相關的骨骼肌損失，進而預防或減緩衰弱的發生[20]。

2.3 維生素D與老年人衰弱的關系

目前關于維生素D和衰弱相關性的研究相對較多且更為明確。在一項關于澳大利亞老年人血清維生素D水平與衰弱相關性的研究中發現維生素D與衰弱及衰弱表型，常見如步速緩慢、虛弱、低體力活動、疲乏等獨立相關[21]。Tajar[22]和Shardell等[23]的研究結果也分別證實了上述關系。此外，在一項前瞻性研究中發現維生素D攝入水平低于50 nmol/L的老年女性在未來4.5年中相對于其他較高維生素D水平的老年女性有更大的風險發展為衰弱[24]。

2.4 維生素E與老年人衰弱的關系

在一項納入了827名老年人的流行病學研究發現，經年齡和性別調整后，維生素E水平從非衰弱組到衰弱組呈逐漸下降的趨勢。在調整了多種潛在混雜因素的Logistic模型中，維生素E含量最高三分位數的受試者與最低三分位數的受試者相比，衰弱風險更低[25]。Arpita等[26]在對參加了澳大利亞男性健康與老齡化項目的794名老年男性的研究中發現，維生素E攝入量每減少1 mg，衰弱的風險增加8%。此外有學者發現，血漿中高維生素E水平人群和長期穩定的維生素E攝入人群有相對較好的認知功能[11],這也說明了適量維生素的補充對衰弱患者是有一定益處的。

2.5 維生素K與老年人衰弱的關系

關于維生素K與老年人衰弱關系的研究相對較少。在一項長達13年的阿姆斯特丹縱向老齡化的研究中，研究者通過測定血漿中非磷酸化-未羧化基質Gla蛋白(dp-ucMGP)反映體內維生素K狀態，發現低維生素K狀態與高衰弱指數評分相關。研究認為這是由于低維生素K狀態增加了血管鈣化和心血管疾病的風險，進而增加了老年人的衰弱程度[27]。

2.6 復合維生素與老年人衰弱的關系

在一項對來自西班牙的對1 643名社區老年人健康狀況的跟蹤調查發現，維生素B6、C、E和葉酸的攝入量越少，身體衰弱的風險越高[28]。Benedetta等[29]研究也發現，維生素C、D、E攝入不足與衰弱具有顯著的獨立相關性。反之，也有研究證明衰弱者更易發生維生素缺乏癥。Elisabete Michelon等[30]對754名70～80歲女性進行橫斷面研究發現，衰弱者維生素缺乏癥的患病率高于衰弱前期及非衰弱者。在衰弱狀態下，維生素B12、D、E缺乏的趨勢是顯著的。

3維生素影響老年人衰弱的機制

3.1 維生素B12影響衰弱的機制

衰弱涉及多系統的病理生理改變，目前關于維生素影響老年人衰弱的機制尚未確切。有學者認為線粒體功能下降和DNA損傷會導致機體多系統的衰退。體內一碳轉移途徑的失調會引發線粒體功能障礙，進而觸發炎癥反應的激活，并增加氧化應激，最終導致DNA損傷，而這條途徑依賴于維生素B12以提高運輸效率[31]，故推測維生素B12可能通過影響一碳轉移途徑進而影響衰弱。

3.2 維生素C、E影響衰弱的機制

關于維生素C和維生素E影響衰弱的機制主要關注點在于它們的抗氧化性。維生素C可降低循環中炎性細胞因子的濃度，減少對肌肉的氧化損傷，維生素E是細胞膜內重要的抗氧化物和膜穩定劑。研究發現，衰弱和衰弱前期可能與體內較高的氧化應激狀態和較低的抗氧化參數(維生素C、維生素E、β-生育酚等)相關[32]。目前具體機制尚不明確，未來仍需進一步研究。此外，維生素C影響衰弱的機制可能與骨骼肌生理相關。維生素C在骨骼肌生理中的作用機制包括肉堿和膠原的合成，可以防止骨骼肌隨年齡增長而喪失[20]。

3.3 維生素D影響衰弱的機制

現階段認為，維生素D影響老年人衰弱的機制體現在3個方面：(1)肌肉功能：肌肉功能的下降是衰弱的主要表型之一。當體內處于低維生素D狀態時，肌肉增殖及收縮均會受到影響。具體機制可能為維生素D通過與肌肉細胞內的維生素D受體(VDR)結合，引起肌纖維的增殖分化，促進相關蛋白質的合成[33]。(2)身體活動能力：握力、步速可以用來評估身體功能，而低水平維生素D與握力、步速等衰弱表型顯著相關。從分子學上可以解釋為與維生素D結合進而發揮生理作用的VDR廣泛分布在小腦、肌肉組織中，起到影響步態、調節肌肉力量和收縮的作用[34]。(3)慢性疾病：共患病增加可以促進衰弱的發展。研究發現，體內低維生素D狀態是多種慢性疾病的危險因素之一，如認知功能障礙、抑郁、焦慮、高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病等[35]。

3.4 維生素K影響衰弱的機制

維生素K在維生素K依賴蛋白的羧化過程中起輔助因子的作用。骨鈣素是骨基質中一種依賴維生素K的蛋白質，對鈣離子有很高的親和力，參與骨基質的合成和調節。低水平的維生素K在骨骼中產生較低的鈣結合力，而在血管壁中產生更多的鈣沉積，這可能導致骨量丟失和血管僵硬。因此，低維生素K狀態增加了血管鈣化和心血管疾病的風險。研究發現，衰弱人群更易發生血管鈣化，此外，有心血管疾病的患者有更大的衰弱風險[27]。因此低維生素K狀態增加了老年人的衰弱風險是合理的。

綜上所述，維生素攝入不足的情況在老年人群中較常見，血清中多種維生素的低水平均與老年人衰弱或衰弱表型有相關性，這導致衰弱在老年人群中普遍存在。為進一步提高老年人生活質量，積極預防衰弱，促進健康老齡化，需提倡科學飲食、合理飲食并及時糾正維生素缺乏狀態。對于嚴重缺乏維生素的老年人，還需在專業人士的幫助下使用維生素補充劑。同時應積極在老年人群中普及相關知識，提高營養素養，推動老年群體重視合理的營養攝入。目前關于維生素影響衰弱的機制并不完全明確，未來仍需大量研究以進一步闡明。