代謝綜合征及其組分聚集性與卒中相關性的研究進展

李捷，趙巖巖，周強，王妍妍，陳海英

卒中已成為全球第二大死亡原因以及我國致死、致殘的首位病因［1-2］。中國人群卒中終生風險世界最高（39.3%）［3］。我國卒中現患人數高達1 300萬，且每年有200萬新增卒中患者，卒中患病總人數居全球之首［4］。2018年，中國居民卒中死亡率為149.49/10萬，約占全世界范圍內卒中死亡總人數的1/3［5］。卒中病程長且病情遷延不愈，是導致我國全年齡組傷殘調整生命年絕對數和百分率持續增長的首位原因［6］，故防治卒中勢在必行。

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是多種心腦血管疾病（cardia-cerebrovascular disease，CCVD）代謝性危險因素異常聚集的病理狀態，其代謝異常組分包括肥胖、高血糖、高血壓、TG升高和HDL-C降低［7］。既往大量研究表明，MS及其組分均與卒中的發病機制和病理生理過程密切相關［8-10］。但目前研究者對MS作為卒中發病和死亡的預測指標仍存在爭議。此外，MS組分聚集情況復雜，尚缺乏有效的管理策略以預防MS患者發生卒中。早期識別MS及其代謝風險因素對提高卒中整體防治水平具有重要意義。本文主要對MS及其組分聚集性與卒中相關性的研究進展進行綜述，以期為制定我國MS防治卒中的管理策略提供參考。

1 MS診斷標準

MS的診斷標準在全球尚未完全統一，各學術機構基于國家和地區的人群特征和發病機制制定了不同的診斷標準。如WHO提出以胰島素抵抗和糖耐量異常為重點的診斷標準［11］，而國際糖尿病聯合會（International Diabetes Federation，IDF）制定的MS診斷標準和美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第3次指南（National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Ⅲ Guidelines，NCEP-ATP Ⅲ）修訂版中的MS組分及異常切點值基本一致，主要差異為IDF是以腰圍作為診斷MS的必要條件，突出了中心性肥胖的關鍵作用，而NCEP-ATP Ⅲ修訂版則均衡了5個代謝異常組分的作用［12-14］。2009年版《國際糖尿病聯盟流行病預防工作組聯合過渡聲明（joint interim statement，JIS）》［15］在NCEP-ATPⅢ修訂版的基礎上，進一步提出采用適于各種族和國家人群的腰圍異常界值標準診斷中心性肥胖。此外，我國中華醫學會糖尿病學分會代謝綜合征研究協作組、中華醫學會糖尿病學分會和中國成人血脂異常防治指南修訂聯合委員會（Joint Committee for Developing Chinese Guidelines，JCDCG）也發布了專門針對中國人群的MS診斷標準，以中國人群的高危腰圍切點值作為診斷肥胖的依據，且基于我國的循證證據，其中HDL-C的診斷標準不再進行性別區分［16-18］。

由于國內外研究中各MS的診斷標準側重點不同，故現有的MS診斷標準在篩查卒中高危人群及預測卒中發病風險方面的能力存在差異。劉晶等［19］對4 206例40歲以上卒中高危人群進行調查發現，與IDF制定的MS診斷標準相比，NECP-ATPⅢ修訂版中的MS診斷標準和JCDCG（2007年）發布的MS診斷標準分別在預測頸動脈內膜中層增厚、頸動脈斑塊方面能力突出。提示NCEP-ATP Ⅲ修訂版中的MS診斷標準和JCDCG（2007年）發布的MS診斷標準均適用于早期篩查卒中高危人群。一項在鹿特丹開展的隊列研究比較了NECP-ATP Ⅲ修訂版中的MS診斷標準、IDF和歐洲胰島素抵抗研究組織（the European Group for the Study of Insulin Resistance， EGIR）制定的MS診斷標準在預測卒中風險方面能力的差異，結果顯示，NECP-ATP Ⅲ修訂版中的MS診斷標準和IDF制定的MS診斷標準與卒中發病風險密切相關，而EGIR制定的MS診斷標準未顯示出對卒中發病風險的預測價值［20］。我國一項如皋長壽和衰老隊列研究在1 713例70～84歲人群中分別采用《中國成人血脂異常預防指南（2016年修訂版）》中、IDF制定、NECPATP Ⅲ修訂版中和JIS中的MS診斷標準診斷MS，并評估各MS診斷標準預測中國老年人缺血性卒中發生風險的能力，結果顯示，NECP-ATP Ⅲ修訂版中的MS診斷標準比IDF制定的MS診斷標準更適合于缺血性卒中高危人群的篩查，而《中國成人血脂異常預防指南（2016年修訂版）》中和JIS中的MS診斷標準與卒中發病風險無關［21］。

目前，NCEP-ATP Ⅲ修訂版中的MS診斷標準是從篩選整體危險因素的角度考慮，故其具有更高的卒中風險預測價值。未來應結合中國人群自身特點，進一步開展前瞻性研究以制定適用于中國人群卒中風險預測的MS診斷標準，以期為早期篩查卒中高危人群及更準確地預測個體卒中發病風險提供參考。

2 MS與卒中亞臨床標志物

2.1 MS與頸動脈粥樣硬化（carotid arterial atherosclerosis，CAA） CAA是引起CCVD的主要病理基礎，受多種因素影響。現有研究發現，MS與CAA發病風險升高密切相關，提示CAA可能是MS導致卒中的中間環節［22-23］。

頸動脈內膜中層厚度（carotid intima media thickness，CIMT）和頸動脈斑塊是早期篩查CCVD的亞臨床動脈粥樣硬化指標，可反映卒中的進展情況［24-25］。國內外多項流行病學調查顯示，MS患者的CIMT異常概率高于普通人群［26-27］。鐘雷［28］通過回顧性分析老年男性MS與CAA的相關性發現，MS可增加頸動脈斑塊特別是不穩定性斑塊的發病風險，易導致血栓性疾病的發生。而且，頸動脈斑塊的發生風險會隨MS組分數量的增加而升高，伴有5個MS組分的參與者較沒有MS組分的參與者頸動脈斑塊發生風險約增加50%［29］。

2.2 MS與腦血流動力學 腦血管血流動力學指標（cerebrovascular hemodynamic index，CVHI）積分能夠較客觀、準確地反映腦血管形態和功能損傷情況。吳都等［30］發現，MS人群較非MS人群CVHI積分異常風險增加2.442倍，腦血管受損程度更嚴重。分析原因，MS組分在加速血管內皮細胞損傷進展中具有疊加作用，其可促進動脈粥樣硬化和粥樣硬化斑塊進展，導致腦血流動力學損傷，進而增加腦血管疾病、卒中的發生風險。

早期篩查和干預MS及其代謝風險因素對頸動脈硬化亞臨床靶器官損傷的預防至關重要。近年隨著非侵入性血管檢查技術和精準檢測技術的發展以及對卒中風險相關早期動脈粥樣硬化的替代亞臨床標志物的深入研究，進一步確定了MS與各卒中分型的亞臨床標志物在預測卒中發生風險方面具有高靈敏度，這也為卒中個體化病因分析及早期診斷、防治提供了一定參考。

3 MS與卒中

3.1 MS與卒中的流行病學 不同國家及種族卒中患者的MS患病率明顯升高。LEKOUBOU等［31］研究發現，299例卒中患者MS患病率為61.2%（采用JIS中的MS診斷標準）。波蘭的一項研究發現，急性缺血性卒中患者MS患病率明顯高于對照組（采用JIS中的MS診斷標準），MS患者缺血性卒中的患病風險是非MS人群的2.44倍［32］。一項涵蓋59項中東國家研究的薈萃分析結果顯示，16.23%的卒中歸因于MS［33］。LEE等［34］對4 744例30歲以上的韓國人進行調查發現，與無MS人群相比，MS（采用NCEP-ATP Ⅲ中的MS診斷標準）患者的卒中患病風險增加了2.146倍。我國一項包括10 9551例年齡≥40歲的中國人的調查結果顯示，MS（采用NCEP-ATP Ⅲ中的MS診斷標準）患者卒中風險增加了23%［35］。上述研究結果均肯定了MS篩查卒中高危人群的臨床實踐價值，提示盡早發現和治療MS是減輕卒中疾病負擔的當務之急。

3.2 MS對卒中的風險預測能力 基于現有縱向調查研究，MS對卒中發生和死亡風險的預測能力仍存在爭議。一項涵蓋16項前瞻性隊列研究的薈萃分析結果顯示，采用NCEP-ATPⅢ中的MS診斷標準確診的MS患者比無MS人群卒中發生風險增加了70%，提示MS可以作為卒中的有效預測因子［36］。李敏等［37］對1 334例男性進行長達10.5年的隨訪研究，結果顯示，與非MS組相比，MS組缺血性卒中的10年累積發病風險增加了1.75倍。一項包括13項隊列研究的薈萃分析研究顯示，與無MS患者相比，MS患者卒中復發風險增加了46%，全因死亡風險增加了27%，提示早期篩查和有效干預MS對預防卒中復發和改善患者預后具有重要意義［38］。

然而，與上述研究結論相反，也有研究者認為MS與卒中發病和死亡的相關性不明顯或較弱。如一項在地中海開展的前瞻性隊列研究共隨訪13年，結果發現，MS組分中的高血壓和高血糖與卒中發病風險獨立相關，MS與卒中發病風險不存在關聯［39］。因此，仍需要更多的研究來闡明MS預測效能低于單個MS組分是否與MS組分通過共同代謝途徑介導的致病作用存在重疊有關。荷蘭的一項包括8 643例老年人的前瞻性隊列研究顯示，在調整年齡、性別和MS各組分后，MS與卒中和全因死亡率無明顯相關性［20］，提示除了作為一種識別卒中高危人群的指標外，MS預測卒中風險的能力并未高于其各組分，似乎并沒有為臨床實踐增加任何預測價值。我國學者也有類似的發現，一項前瞻性研究對臨床輕、中度缺血性卒中患者隨訪5年，結果顯示，MS與卒中復發風險有微弱的關聯，其預測卒中發生風險的能力（HR=1.43）低于單個MS組分，如高血糖（HR=1.78）、高血壓（HR=1.91）或HDL-C降低（HR=1.57）［40］。

4 MS組分聚集性與卒中

MS每一個組分均參與了卒中的發病過程［41-42］，且MS各組分間相互影響、互為因果，當組分聚集時可加速卒中的發生發展過程。

4.1 MS組分聚集數量與卒中 MS組分的累積暴露數量與卒中風險之間存在劑量-反應關系［43-46］。一項研究對中國重慶市45歲及以上無卒中病史的受試者隨訪5年發現，隨著MS組分數量增加，缺血性卒中和出血性卒中發病風險亦增加［47］。雖然上述研究強調了MS組分數量對卒中發病風險的影響，但多個MS組分同時存在增加的卒中發病風險可能并非簡單疊加，而是成倍增長［48-49］。因此，需進一步探究MS組分并存增加卒中風險的交互作用。

4.2 MS組分聚集組合與卒中 MS組分組合形式復雜多樣，導致卒中發生風險存在較大差異，而卒中發生及死亡風險增加可能與特定的MS組分組合形式有關。研究發現，高血壓+肥胖比其他MS組分組合形式對卒中事件的預測價值更高，提示肥胖（特別是中心性肥胖）合并高血壓是卒中篩查與防治的重點人群。曾利等［50］分析天津市老年卒中人群發現，患有2種MS組分的老年人卒中患病率最高（34.3%），其中以高血壓+肥胖組合形式最多（23.2%）。劉靜等［51］在中國11個省市開展的心血管病前瞻性隊列研究評估了MS組分不同組合形式與CCVD發病的關系，結果顯示，12個MS組分組合形式均明顯增加了CCVD發病風險，其中與CCVD發病風險最相關的前7位組合中均有中心性肥胖+高血壓，其中中心性肥胖+高血壓+HDL-C降低組合的人群CCVD發病風險最高。伊朗一項為期13年的基于人群的隊列研究顯示，在患有3個MS組分組合形式的人群中，中心性肥胖+高血壓+HDL-C降低組合的人群CCVD發病風險增加了66%［52］。此外，YANG等［44］還發現，當TG升高和中心性肥胖共存時CCVD發病風險最高，且TG升高+高血壓和中心性肥胖+高血壓組合形式也與CCVD發病風險密切相關。上述研究提示依據不同MS組分組合形式可以有效識別CCVD高危人群。但目前哪種MS組分組合形式對CCVD發病風險的預測價值更高尚需開展更多研究加以明確。

4.3 MS組分聚集模式與卒中 一項德黑蘭脂質與葡萄糖的3年隨訪研究在男性、女性中分別發現了7個MS組分聚集模式，其中以高收縮壓伴高空腹血糖聚集模式為主的男性CCVD發病風險最高；以高空腹血糖伴肥胖（高BMI）聚集模式為主的女性CCVD發病風險最高［53］。另一項德黑蘭脂質與葡萄糖的中位10年隨訪研究在不同性別中確定了4個不同的MS組分聚集模式：MS組、高血壓組、血脂異常組和低危組，結果顯示，與低危組相比，無論男女，MS組和高血壓組的CCVD發病風險均明顯增加，而血脂異常組的女性也是CCVD的高危人群［54］。上述研究結果顯示，不同MS組分聚集模式的患者卒中發病風險不存在明顯差異，而識別MS組分聚集模式為篩選卒中高危人群提供了參考。此外，也提示了MS致卒中的病因不止一種。盡管國內學者陳小娜［55］已初步探索了中國人群MS組分聚集模式，但目前還需更多的研究驗證不同MS組分聚集模式與卒中風險的關聯。

5 小結與展望

綜上所述，MS及其組分聚集性與卒中、卒中亞臨床標志物密切相關，故盡早篩查和干預MS及其代謝風險因素對卒中預防至關重要。通過回顧既往文獻，筆者認為NCEP-ATP Ⅲ修訂版中的MS診斷標準篩查卒中高危人群及預測卒中發病風險的能力高于其他MS診斷標準，但未來仍需要進一步驗證或修訂適用于識別卒中高危人群的MS診斷標準。此外，MS引起卒中是多種異常代謝組分綜合作用的結果，卒中風險不僅與MS組分的累積暴露數量呈劑量-反應關系，還可能與特定的MS組分組合形式（特別是高血壓+肥胖）有關。因此，識別MS組分的聚集模式有助于減少MS致卒中的發生，但國內外對MS組分聚集模式與卒中風險的關系僅進行了初步探索，還有待進一步開展大樣本量的前瞻性研究進行明確，以期為卒中綜合干預策略的制定提供幫助。

作者貢獻：李捷進行文章的構思與設計；李捷、陳海英進行文章的可行性分析；李捷、王妍妍進行文獻/資料收集；李捷、周強進行文獻/資料整理；李捷、趙巖巖撰寫、修訂論文；陳海英負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。