卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療老年晚期食管癌的臨床療效觀察*

季德林，馮克海，謝韜

（安徽省立醫院西區1.腫瘤介入科,2.腫瘤內科，安徽 合肥 230031）

食管癌是臨床中常見的消化系統惡性腫瘤，依據病理分型主要包括鱗狀細胞癌和腺癌，我國95%左右的食管癌屬于食管鱗狀細胞癌[1-2]。對早期食管癌多采用以根治性手術為主的綜合治療，但是，由于多數中晚期患者已出現淋巴結轉移和遠處轉移，手術治療效果較為有限。老年晚期食管癌患者多合并多種基礎疾病，臟器儲備較差，在術中往往不能對其病灶進行完全切除，故大多采用保守治療[3]。目前放化療是臨床治療晚期食管癌的主要治療方法[4]。放療雖可有效緩解患者的病情，但是部分患者對放療產生的不良反應難以耐受，具有一定的局限性，故本研究選取采用化療方案的患者進行比較。

近幾年來，免疫治療已成為臨床新輔助治療的重要手段，其中卡瑞利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可通過阻斷程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1,PD-1）通路提高機體抗腫瘤免疫力，在治療食管鱗狀細胞癌、胃癌等多種惡性腫瘤中已經取得了較好的療效[5-6]。但卡瑞利珠單抗由于上市時間較短，目前有關卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療是否能夠有效提高老年晚期食管癌的臨床療效尚不可知。鑒于此，本研究探討該治療方案對老年晚期食管癌的療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018 年10 月—2020 年8 月安徽省立醫院行一線化療的62 例晚期食管癌患者的臨床資料。依據治療方案的不同分為A 組（30 例）和B 組（32 例）。A 組患者接受卡瑞利珠單抗（200 mg d1）+白蛋白紫杉醇（0.1 g d1、d5）+奈達鉑（70 mg/m2d2）/順鉑方案（30 mg d1～d4）；B 組患者接受白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑方案。納入標準：①符合食管癌規范化診治指南第2 版的食管癌診斷標準[7]，且均為晚期（Ⅲ、Ⅳ期）食管鱗狀細胞癌；②既往未接受過化療，或術后復發接受術后輔助化療1 年以上復發的患者；③年齡>60 歲；④預計生存期>3 個月；④卡氏功能狀態評分>60 分；⑤病灶可測量；⑥臨床資料完整。排除標準：①合并血液系統疾病、嚴重感染者；②嚴重內分泌系統紊亂；③合并精神疾病，無法配合治療者；④重要臟器功能障礙者；⑤易過敏體質；⑥合并其他惡性腫瘤者；⑦同時進行其他藥物研究者；⑧合并消化道梗阻或伴有出血者。剔除標準：①主動放棄治療者；②治療期間死亡者；③中途改變治療方法者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意，患者及家屬簽署知情同意書。

兩組患者性別構成、年齡、臨床分期（Ⅲ、Ⅳ期）、卡氏功能狀態評分、腫瘤位置、淋巴結轉移比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

A 組患者接受卡瑞利珠單抗（國藥準字：S20190027，蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司）200 mg d1+白蛋白紫杉醇（國藥準字：H20183378，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）（0.1 g d1、d5）+奈達鉑（國藥準字：H20064294，江蘇奧賽康藥業股份有限公司）（70 mg/m2d2）/順鉑（國藥準字：H37021358，齊魯制藥有限公司）（30 mg d1～d4）方案，21 d 為1個治療周期；B 組接受白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑方案，用法用量同A 組，21 d 為1個治療周期。所有患者持續用藥直至疾病進展或出現無法耐受的不良反應。

1.3 觀察指標

①兩組近期臨床療效。依據實體瘤評價標準1.1[8]評價療效，即完全緩解（complete remission,CR）、部分緩解（partial remission,PR）、疾病穩定（stable disease,SD）、疾病進展（progressive disease,PD）?？陀^緩解率=（CR+PR）/總例數×100%。②兩組腫瘤標志物。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，離心處理收集血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCC）。③兩組治療期間不良反應發生情況[9]。統計所有研究對象治療期間的不良反應，參照美國國立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性不良反應及分級標準[9]，統計兩組藥物治療期間腹瀉、胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷等情況，不良反應發生情況分為Ⅰ～Ⅳ級，等級越高，表示不良反應越嚴重。④兩組生存情況。兩組患者自治療起始后隨訪12 個月，隨訪截至2021 年8 月，采用電話、門診等方式進行隨訪，以全因死亡、隨訪時間截止為隨訪終點。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 25.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較用Log-rank χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效的比較

兩組客觀緩解率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=4.931，P=0.026），A 組客觀緩解率高于B組。見表2。

表2 兩組近期療效比較 例（%）

2.2 兩組治療前后CEA、SCC差值的比較

兩組治療前后CEA、SCC 差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），A 組治療前后CEA、SCC的差值高于B 組。見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物差值比較（μg/L，）

表3 兩組治療前后腫瘤標志物差值比較（μg/L，）

2.3 兩組治療期間不良反應的比較

兩組治療期間腹瀉、胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷總發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組治療期間不良反應的比較 例（%）

2.4 兩組生存情況的比較

截止隨訪結束，A 組30 例共存活24 例、死亡6 例，生存率為80.00%；B 組32 例患者共存活18 例、死亡14 例，生存率為56.25%。兩組存活率比較，差異有統計學意義（χ2=3.997，P=0.046），A 組存活率高于B 組。見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

食管癌是一種發生在食管黏膜的惡性腫瘤，其病因目前尚不明確，可能與不良飲食習慣、遺傳等因素有關，臨床多表現為進行性吞咽困難[10-12]。食管癌早期臨床癥狀不明顯，易被患者忽視，多數患者確診時已處于晚期，喪失了手術治療的機會，只能通過內科保守治療[13]。晚期食管癌患者預后差、生存期短，采用一種化療藥物對其進行治療效果不甚理想，需尋求一種更為有效的方法進行治療[14]。近年來生物免疫療法被逐漸應用于腫瘤的治療，其主要通過復原T 淋巴細胞對腫瘤的辨別、殺傷作用而發揮抗腫瘤作用[15]。本研究探討卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療老年晚期食管癌的臨床效果，為指導臨床治療提供重要的參考價值。

本研究結果顯示，A 組客觀緩解率高于B 組，提示老年晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療可提高臨床療效。分析原因可能為，白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑能夠促進腫瘤細胞的小管聚合形成穩定的微管，并可抑制其聚解，進而減少小管數量，同時還可破壞微管網狀結構，進而發揮抗腫瘤作用[16]?？ㄈ鹄閱慰咕哂休^高的親和力和選擇性，其可通過阻斷PD-1通路所介導的T 細胞免疫抑制作用，誘導T 淋巴細胞活化，重建機體免疫系統，進而對腫瘤細胞進行監測、殺滅而發揮抗腫瘤作用[17]。故采用卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療老年晚期食管癌可進一步提高臨床療效。CEA、SCC 均為臨床常用的腫瘤標志物，可用于評價抗腫瘤治療效果[18]。本研究結果表明，A 組治療前后CEA、SCC的差值高于B 組，提示卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療可降低其水平。本研究發現，兩組患者治療期間腹瀉、胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷總發生率相接近，提示對老年晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療不會明顯增加患者的不良反應，安全可靠。本研究還發現，A 組、B 組生存率分別為80.00%和56.25%，A 組存活率高于B 組，提示對老年晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療可提高患者近期生存率。分析原因可能為：卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療老年晚期食管癌患者可通過提高臨床療效、降低腫瘤標志物水平等延長患者生存時間，進而提高患者的生存率。

綜上所述，老年晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療可提高臨床療效、降低腫瘤標志物水平、改善免疫功能，提高患者近期生存率且安全性良好，值得在臨床中推廣應用。本研究存在的不足之處在于所納入的病例數量較少，后期需擴大樣本量進一步驗證，并探討藥物遠期抗腫瘤效果。