貝伐株單抗與阿帕替尼分別聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的近期及遠(yuǎn)期療效分析*

全黎莉，宋海斌，宋麗良

[武漢市第一醫(yī)院（武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院）腫瘤科，湖北 武漢430022]

腦膠質(zhì)瘤是一類顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，發(fā)病率和致死率均較高，嚴(yán)重危及患者的生命安全[1-2]。目前臨床針對原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤仍以外科手術(shù)切除作為首選方案，短期內(nèi)可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖。但是，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，術(shù)后腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)率可達(dá)90%左右，且其中80%均發(fā)生在原發(fā)病灶周圍20 mm 范圍內(nèi)。此外，由于多數(shù)腦膠質(zhì)瘤均為低分化的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，侵襲能力較強(qiáng)，且相關(guān)研究報(bào)道術(shù)后復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的無干預(yù)中位生存率僅為6 個(gè)月左右，預(yù)后極差[3-4]。目前國內(nèi)尚無針對復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的治療方案。胡峻龍[5]報(bào)道，加拿大治療復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的建議推薦替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）應(yīng)用于復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤治療，其活化產(chǎn)物可順利穿過血腦屏障直接作用于腫瘤病灶，療效確切。陳勁松等[6]研究發(fā)現(xiàn)，TMZ 應(yīng)用于復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤治療雖可延長患者中位生存期至11.0～15.3 個(gè)月，但尚無法達(dá)到臨床預(yù)期。且徐鵬翔等[7]的病理研究證實(shí)，腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞基因變異機(jī)制復(fù)雜，部分患者對TMZ 可產(chǎn)生細(xì)胞耐藥，不利于改善患者預(yù)后。貝伐珠單抗和阿帕替尼均為廣譜抗腫瘤藥，在聯(lián)合TMZ 應(yīng)用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤治療中均具有一定的臨床療效[8-9]。目前國內(nèi)針對貝伐株單抗與阿帕替尼分別聯(lián)合TMZ 一線治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的對比研究較少，其能否有效延長患者生存期尚待證實(shí)，基于此，本研究對107 例復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者予以兩種治療方案，并進(jìn)行對比分析，為后續(xù)臨床實(shí)踐提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月—2020 年3 月武漢市第一醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者107 例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為貝伐株單抗組和阿帕替尼組。貝伐珠單抗組（53 例）：年齡54～73 歲，平均（63.15±4.06）歲；女性28 例，男性25 例；單發(fā)病灶29 例，多發(fā)病灶24 例；病理分期Ⅲ期27 例，Ⅳ期26 例。阿帕替尼組（54 例）：年齡52～74 歲，平均（62.49±4.15）歲；女性26 例，男性28 例；單發(fā)病灶28例，多發(fā)病灶26例；病理分期Ⅲ期24例，Ⅳ期30 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018 年版）》[10]的復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查證實(shí)；②年齡>18 歲；③預(yù)計(jì)生存期>3 個(gè)月；④卡式（karnofsky performance status,KPS）功能狀態(tài)評分>60 分；⑤均為復(fù)發(fā)后首次接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤；②肝腎衰竭；③腸穿孔、膽囊穿孔或內(nèi)出血；④合并腦卒中、癲癇等嚴(yán)重腦部疾病；⑤自身免疫功能喪失；⑥全身嚴(yán)重感染；⑦合并急性活動(dòng)性肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾病。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 貝伐珠單抗聯(lián)合TMZ 治療 貝伐珠單抗組予以TMZ（批準(zhǔn)文號(hào)：H20183510，規(guī)格：0.1 g/瓶，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）100 mg/m2靜脈給藥，1 次/d，持續(xù)給藥3 周、停用1 周為1 個(gè)治療周期。同時(shí)在每個(gè)治療周期第1 天、第15 天聯(lián)用貝伐珠單抗（批準(zhǔn)文號(hào)：20170035，規(guī)格：400 mg/瓶，瑞士羅氏制藥公司），10 mg/kg，1 次/d。治療3 個(gè)周期后評估臨床療效，并維持給藥至無法耐受或病情進(jìn)展。

1.2.2 阿帕替尼聯(lián)合TMZ 治療 阿帕替尼組的TMZ 給藥方案同貝伐珠單抗組，同時(shí)在每個(gè)治療周期內(nèi)口服阿帕替尼（批準(zhǔn)文號(hào)：H20140103，規(guī)格：0.25 g×10 片，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）500 mg，1 次/d。治療3 個(gè)周期后評估臨床療效，并維持給藥至無法耐受或病情進(jìn)展。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評估 采用實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（RECIST 1.1）[11]評估患者給藥3 個(gè)周期后的臨床療效，包括部分緩解（partial response,PR）、完全緩解（complete response,CR）、疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）及疾病穩(wěn)定（stable disease,SD），客觀緩解率=（PR+CR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（SD+PR+CR）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 表達(dá)生長因子受體和血管內(nèi)皮生長因子 于患者治療前及治療3 個(gè)周期后分別采集患者外周空腹靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平。EGFR 試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司，VEGF 試劑盒購自上海紀(jì)寧生物科技有限公司。

1.3.3 安全性 參考國立癌癥研究所《不良反應(yīng)事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》（CTCAE）[12]評價(jià)分析藥物不良反應(yīng)。

1.3.4 生存分析 自患者首次給藥后通過病情記錄表或電話隨訪等方式開展1 次/月的定期隨訪，每位患者均持續(xù)隨訪2 年，末次隨訪截止時(shí)間為2022 年3 月31 日，繪制Kaplan-Meier 生存曲線，比較兩組患者的總生存期（OS）及2 年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料以等級(jí)表示，比較用秩和檢驗(yàn)；繪制Kaplan-Meier 生存曲線，比較用Log rank χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組治療后客觀緩解率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.866，P=0.005），阿帕替尼組高于貝伐珠單抗組。兩組治療后疾病控制率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.507，P=0.061）。見表1。

表1 兩組治療效果比較 例（%）

2.2 兩組血清VEGF、EGFR水平比較

兩組治療前后血清VEGF、EGFR 差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），貝伐珠單抗組高于阿帕替尼組。見表2。

表2 兩組治療前后血清VEGF、EGFR差值比較（ng/L，）

表2 兩組治療前后血清VEGF、EGFR差值比較（ng/L，）

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組治療后蛋白尿和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后血小板降低率和高血壓發(fā)生率比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），貝伐珠單抗組血小板降低率高于阿帕替尼組。貝伐珠單抗組高血壓發(fā)生率低于阿帕替尼組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

續(xù)表3

2.4 兩組生存率比較

截至隨訪時(shí)間，貝伐珠單抗組失訪2 例，阿帕替尼組失訪2 例，總隨訪率94.03%。貝伐珠單抗組OS為13.5 個(gè)月，2 年生存率22.64%；阿帕替尼組OS 為17 個(gè)月，2 年生存率44.44%。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，經(jīng)Log rank χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.695，P=0.001），阿帕替尼組生存率高于貝伐珠單抗組。見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線圖

3 討論

復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤是臨床腦腫瘤較為常見的一類惡性病變，侵襲性強(qiáng)、病死率高且致病機(jī)制不明，患者預(yù)后不佳，成為困擾臨床醫(yī)生的重點(diǎn)難題[13-14]。目前病理研究認(rèn)為，腦膠質(zhì)瘤病變多與基因突變、電離輻射、炎癥感染等多種因素有關(guān)，但仍處于探索階段[15]。憑現(xiàn)階段醫(yī)療技術(shù)水平尚無法實(shí)現(xiàn)治愈復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，因此有效延長患者OS 成為改善患者預(yù)后的積極治療方向。TMZ 是一類烷化劑類化療藥，在機(jī)體正常生理酸堿度水平下可迅速轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性產(chǎn)物5-（13-甲基三嗪-1-基）咪唑-4-酰胺（MTIC），作用于DNA 復(fù)制階段，阻斷DNA 復(fù)制，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，且血腦屏障透過率較高，常用于治療顱內(nèi)腫瘤[16]。近些年研究報(bào)道[7，17]，隨著化療周期的延長，復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞對TMZ 的抵抗作用逐漸增強(qiáng)，疾病控制率仍有待提高。因此，尋求有效的聯(lián)合治療藥物，進(jìn)一步完善復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的臨床治療方案，成為近幾年臨床亟需突破的重點(diǎn)。

《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018 年版）》[10]指出，在高級(jí)別復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤治療中強(qiáng)烈建議試用各類有效抗腫瘤治療方案，均以有效延長患者OS 為首要治療目標(biāo)。目前，中西方研究認(rèn)為腦膠質(zhì)瘤本質(zhì)上屬于血管瘤，而VEGF 結(jié)合VEGF 受體（VEGFR）途徑在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖中具有推動(dòng)作用，因此，聯(lián)合免疫靶向治療阻斷腫瘤新生血管途徑對抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移具有不可替代的作用[18]。貝伐珠單抗是一類重組免疫球蛋白G1 單克隆抗體，可與VEGFR2 競爭性結(jié)合VEGF-A，阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)傳導(dǎo)，從而降低腫瘤新生血管細(xì)胞增殖活性，發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。而阿帕替尼同樣作為抗血管生成劑，在修剪和正常化腫瘤新生血管中作用較強(qiáng)，通過高度選擇性競爭VEGFR2 的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶的生成進(jìn)而抑制腫瘤組織新血管的生成，最終達(dá)到治療腫瘤的目的，且可增強(qiáng)TMZ 在復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤治療中的作用[20]。本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼組治療后客觀緩解率高于貝伐珠單抗組，且2 年生存率高于貝伐珠單抗組，血清VEGF、EGFR 水平提高幅度均高于貝伐珠單抗組，表明阿帕替尼聯(lián)合TMZ 治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，相對貝伐珠單抗和TMZ 聯(lián)合治療方案，更有助于提升疾病緩解率，降低VEGF、EGFR 水平，延長生存期。劉增進(jìn)等[21]研究后同樣得出阿帕替尼聯(lián)合TMZ 可延長復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤無進(jìn)展生存期。研究分析可能與阿帕替尼對促腫瘤新生血管生成因子的抑制作用及增加TMZ 作用有關(guān)，但具體機(jī)制仍需后續(xù)病理研究進(jìn)一步證實(shí)[22-23]。

安全性方面，抗腫瘤藥物所致的藥理毒性可直接影響患者治療過程中的耐受性，進(jìn)而影響臨床療效，因此在觀察抗腫瘤藥物臨床療效的同時(shí)應(yīng)提高藥物毒性檢測，完善整體治療方案，改善預(yù)后[24-25]。本研究中貝伐珠單抗組血小板降低率高于阿帕替尼組，高血壓發(fā)生率低于阿帕替尼組，表明阿帕替尼聯(lián)合TMZ 應(yīng)用于復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤治療中雖提高了臨床療效，降低了血小板降低的風(fēng)險(xiǎn)，但高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對增加。因此臨床在應(yīng)用貝伐珠單抗或阿帕替尼時(shí)應(yīng)完善血小板和高血壓給藥前預(yù)防、給藥期間監(jiān)測、給藥后復(fù)查的治療方案。筆者認(rèn)為相對于血小板等血液學(xué)指標(biāo)，血壓可控性更高，臨床可優(yōu)先嘗試阿帕替尼聯(lián)合TMZ 治療方案。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合TMZ 應(yīng)用于復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤治療中，相對于貝伐珠單抗聯(lián)合TMZ 治療方案，更有助于提高臨床療效，延長患者OS，但存在血壓升高風(fēng)險(xiǎn)。