達克替尼聯合125I粒子植入治療中晚期非小細胞肺癌的臨床療效分析*

李飛，宋媛，王曉林，岳泓旭，李睿

（1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院 胸五科，河北 石家莊 050010；2.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院東院檢驗科，河北 石家莊 050010；3.石家莊第一醫(yī)院 呼吸內科，河北石家莊 050011；4.中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心 胸外科，北京 100039；5.河北醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，河北 石家莊 050030）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常見的一種，臨床表現為胸痛、發(fā)熱、咳嗽等，由于NSCLC 的早期癥狀與肺炎、肺結核等常見肺部疾病癥狀相似，因此部分患者診斷時已處于中晚期[1-2]。目前臨床上治療中晚期NSCLC 的非手術方案為放化療。由于全身放療副作用較大，部分患者無法耐受，因此125I 粒子植入等局部放療方法逐漸普及，治療肺癌有一定的效果[3-4]。但125I 粒子植入在部分患者身上效果不顯著。為提高療效，有研究[5]在化療聯合局部放療的基礎上給予靶向藥物治療。達克替尼是一種用于治療NSCLC 的新型靶向藥物，是一種泛HER 抑制劑，通過抑制酪氨酸激酶活性，減少磷酸化，抑制腫瘤細胞的增殖和分化，發(fā)揮抗腫瘤的作用[6]。目前達克替尼聯合125I 粒子植入治療NSCLC 療效的研究較少，基于此，本研究擬進行生存分析，探討在化療聯合局部放療的基礎上給予達克替尼治療方案的療效，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究是由對照、單盲、單中心臨床研究方法設計的前瞻性實驗。選取2020 年1 月—2021 年4 月石家莊第一醫(yī)院和河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院收治的117 例中晚期NSCLC 患者。納入標準：①患者生存期>3 個月；②參考《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2018 版）》[7]的標準，均確診為NSCLC；③卡氏評分>65 分；④臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期[8]；⑤患者無手術指征或無法進行手術。排除標準：①研究前接受過新輔助治療或其他相關治療；②患有凝血功能障礙；③對研究所用藥物過敏；④無法進行125I粒子植入；⑤處于孕期或妊娠期；⑥患有嚴重的心、腎等功能不全；⑦患有精神類疾病。剔除標準：①治療過程中因故無法完成3 個治療周期；②治療過程中因藥物不良反應導致停藥；③隨訪過程中失訪。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 主要試劑與儀器

順鉑（澳大利亞F.H.Faulding &Co.Ltd.Trading as David Bull La 公司，批準文號：X20010105，規(guī)格：10 mg），125I 粒子（天津賽德制藥生物有限公司，貨 號：H20093298），達克替 尼（德 國Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 公司，批準文號：H20190036，規(guī)格：15 mg），酶聯免疫試驗癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、細胞角質蛋白19 片段抗 原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1）、神經元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase,NSE）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）試劑盒均購于江西江藍純生物試劑有限公司。光吸收酶標儀（奧地利Tecan 公司，型號：Sunrise）。

1.3 分組及治療方法

根據治療方案的不同將117 例NSCLC 患者分為兩組，對照組58 例，研究組59 例。根據《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2018 版）》[7]，兩組患者均采用順鉑基礎化療，在此基礎上，對照組125I 粒子植入后化療，觀察組125I 粒子植入后化療并口服達克替尼。

125I 粒子植入：植入前進行胸部CT 掃描，通過圖像分析系統明確腫瘤的具體位置、體積，并觀察腫瘤周圍重要的血管、組織的具體位置，確定125I 粒子的注射位置（間距0.5 cm）、注射量及進針深度等。植入過程：患者常規(guī)消毒后并完成局部麻醉，根據術前確定的注射位置及深度，以后退的方式注射125I（活度：0.6 mCi），術后及時進行CT 掃描，判定是否需要補種，并檢查是否出現出血等情況。化療方案：順鉑75 mg/m2，d1，靜脈注射，21 d 為一個化療周期，連續(xù)進行3 個周期。達克替尼45 mg/次，1 次/d。所有患者均持續(xù)治療直至疾病進展或者因毒副作用不耐受。

兩組患者的性別構成、年齡、BMI、病理類型及臨床分期比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組NSCLC患者一般資料比較

1.4 觀察指標

1.4.1 療效 3 個化療周期后進行療效評估，采用實體瘤評估標準1.1（RECIST1.1）[9]，療效分為：疾病進展（PD），疾病穩(wěn)定（SD），部分緩解（PR）及完全緩解（CR），客觀緩解率=（CR+PR）/總例數×100%。

1.4.2 血清指標 患者于入院時、3 個治療周期后分別采集5 mL 外周靜脈血，低溫環(huán)境下200 r/min 離心15 min 后取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗檢測CEA、CYFRA21-1、NSE 及VEGF、EGFR 水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4.3 安全性 觀察并統計患者治療期間發(fā)生的不良反應，參照《WHO 藥品不良反應的檢查與報告指南》[10]僅統計Ⅲ～Ⅳ級不良反應。125I 粒子植入不良反應包括氣腹、放射性肺炎等；化療及靶向治療不良反應包括胃腸道反應、痤瘡樣皮疹、腹瀉等。

1.4.4 生存情況 采用電話隨訪或門診隨訪的方式（每月1 次），統計兩組患者隨訪1 年的生存情況。總生存期為治療至死亡的時間或治療至隨訪時間結束。

1.5 統計學方法

數據處理采用SPSS 21.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（）表示，比較行t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較行χ2檢驗；Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較采用Log rank χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

對照組和研究組的客觀緩解率分別為68.97%（40/58）和86.44%（51/59），兩組比較，差異有統計學意義（χ2=5.168，P=0.023）。見表2。

表2 兩組療效比較 例（%）

2.2 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1 及NSE 差值比較

治療前后CEA、CYFRA21-1 及NSE 的差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），研究組治療前后CEA、CYFRA21-1 及NSE 差值高于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1及NSE差值比較（ng/mL，）

表3 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1及NSE差值比較（ng/mL，）

2.3 兩組血管VEGF、EGFR差值比較

治療前后VEGF、EGFR 的差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），研究組治療前后VEGF、EGFR 差值高于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后血管VEGF、EGFR差值比較（）

表4 兩組治療前后血管VEGF、EGFR差值比較（）

2.4 兩組安全性比較

125I 粒子植入不良反應：對照組氣腹、放射性肺炎各3 例；研究組氣腹2 例，放射性肺炎3 例；對照組和研究組125I 粒子植入不良反應率分別為10.34%（6/58）和8.47%（5/59），兩組比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.120，P=0.729）。藥物治療不良反應（Ⅲ～Ⅳ級）：對照組胃腸道反應5 例；研究組胃腸道反應6 例，痤瘡樣皮疹、腹瀉各2 例；對照組和研究組藥物治療不良反應率分別為8.62%（5/58）和16.95%（10/59），兩組比較，經χ2檢驗，兩者差異無統計學意義（χ2=1.815，P=0.178）。

2.5 兩組生存情況比較

隨訪期間研究組死亡13 例，失訪1 例，存活45 例；對照組死亡23 例，失訪2 例，存活33 例。研究組1 年生存率為76.27%（45/59），對照組1 年生存率為56.90%（33/58）；研究組、對照組平均生存時間分別為（11.69±0.11）個月、（10.92±0.25）個月，研究組與對照組的1 年生存率比較，經Log rank χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=5.380，P=0.020），研究組高于對照組。見圖1。

圖1 兩組患者生存曲線圖

3 討論

放化療是中晚期NSCLC 患者的常用治療方案，其中125I 粒子植入是一種局部放療方法，利用125I 粒子持續(xù)發(fā)射的γ 射線照射腫瘤細胞，能提高腫瘤細胞的化療敏感性，但該方法對部分患者的療效不明顯[11]。隨著靶向治療藥物的不斷發(fā)展，越來越多的治療方案與靶向藥物聯用，能提高療效。達克替尼為治療NSCLC 的新型靶向藥物，是一種泛HER 抑制劑[12]。研究顯示，低劑量達克替尼可以抑制肺腺癌細胞的增殖，促進癌細胞的凋亡，同時達克替尼能夠抑制EFGR 的表達[13]。有研究[14]評價達克替尼的安全性，結果顯示，不良事件在老年中晚期NSCLC 患者群體發(fā)生率更高，但該藥物能夠顯著延長患者的無進展生存期及總生存期。

本研究結果顯示，對照組和研究組的客觀緩解率分別為68.97%和86.44%，研究組高于對照組，表明達克替尼聯合125I 粒子植入治療對于中晚期NSCLC 患者療效更顯著。研究組治療后的CEA、CYFRA21-1、NSE、VEGF、EGFR 水平均高于對照組，表明聯合達克替尼治療后，CEA、CYFRA21-1、NSE、VEGF、EGFR 改善更明顯。分析原因為，EGFR 是ErBb 家族的一員，能夠與EGF 等因子結合，使EGFR二聚化，活化酪氨酸激酶，自身EGFR 發(fā)生磷酸化，從而促進腫瘤細胞的增殖、分化，并促進新生血管的形成，加速腫瘤的進展[15-16]。達克替尼是EGFR 小分子抑制劑（EGFR-TKIs），屬于治療EGFR 陽性肺癌患者的二代靶向藥物，對EGFR 具有更廣泛的抑制作用，不僅能夠抑制EGFR，還能夠抑制整個ErBb家族。同時，該藥物的抑制作用不可逆，當聯合達克替尼后，機體中EGFR 受到抑制，從而對腫瘤細胞的增殖分化及血管新生途徑進行抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[17-18]。研究顯示，達克替尼的生物利用度高約80%，不受到食物的影響，且達克替尼在體內代謝后，其代謝產物依然具有達克替尼相似的藥物活性，因此該藥物利用率高，藥效發(fā)揮快，且作用持續(xù)時間長，其代謝后的產物依然能夠發(fā)揮藥效[19]。另外，國外有研究[20]表明，達克替尼能夠提高順鉑耐藥者卵巢癌細胞的化療敏感性，推測對NSCLC 細胞具有相似的作用，而該推測在另一項研究[21]中得到證實。此外，本研究對兩種方案的安全性及1 年的生存分析結果顯示，兩組不良反應發(fā)生率差異無顯著性，研究組1 年累積生存率高于對照組、平均生存時間長于對照組，提示達克替尼聯合125I 粒子植入治療能夠有效延長中晚期NSCLC 患者的生存時間，改善患者預后。

本研究存在一定的局限性，未涉及患者的基因檢測結果，未來可擴大樣本容量，針對相關突變患者進行深入研究，排除基因檢測結果對NSCLC 患者療效的影響，提高數據的準確性，為該方案的臨床應用提供更加科學、有效的數據支持。

綜上所述，達克替尼聯合125I 粒子植入治療能夠有效提高中晚期NSCLC 患者的療效，CEA、CYFRA21-1、NSE、VEGF、EGFR 改善更明顯，安全性良好，同時能夠改善患者預后，對NSCLC 的治療具有積極作用。