非阻塞性冠狀動脈心肌梗死的發(fā)病機制及預后研究進展

曲 峰 林 飛 陳志剛 趙國安

新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院河南省心血管損傷與修復國際聯(lián)合實驗室，河南新鄉(xiāng) 453100

非阻塞性冠狀動脈心肌梗死（myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA）是冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）中未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈疾病（狹窄＜50%）的急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）。MINOCA 的描述可以追溯到1939 年，Miller 等[1]通過尸檢報告首次描述了無明顯冠狀動脈疾病的AMI。隨后，術(shù)語MINC 或冠狀動脈正常的心肌梗死開始用來描述這些患者[2]。2013 年MINOCA 這一術(shù)語被正式提出，這一新概念的引入旨在填補相關(guān)知識空白[3]。2017 年歐洲心臟病學會工作組在關(guān)于MINOCA 診療建議意見書中明確制定MINOCA的診斷標準，并認為其是類似于心力衰竭的“有效診斷”[4]。2018 年公布的第4 版心肌梗死全球統(tǒng)一定義中認為MINOCA 是一種特殊的心肌梗死[5]。2019 年美國心臟協(xié)會發(fā)表了MINOCA 的診斷和管理聲明[6]，從MINOCA 定義的演變，體現(xiàn)了人們對其認識的不斷深入，對后續(xù)的診斷及治療有一定意義，但由于MINOCA臨床表現(xiàn)與AMI 類似，但發(fā)病機制迥然不同，常會導致誤診或延診。研究表明，心肌梗死人群中MINOCA的比例為1%～15%，其導致的心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率在過去幾年中呈上升趨勢，且患者趨于年輕化，女性占比較高[7-9]。因此，及時、正確診斷和探究其潛在發(fā)病機制，對于該病預后判斷具有重要意義。

1 MINOCA 的診斷

1.1 MINOCA 的診斷標準

MINOCA 的診斷需滿足以下3 個條件。首先，必須明確診斷為AMI。其次，CAG 必須顯示非阻塞性冠狀動脈疾病，即在任何可能的梗死相關(guān)血管造影中均未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈疾病（即無冠狀動脈狹窄≥50%），包括正常冠狀動脈（無狹窄＜30%）和輕度冠狀動脈粥樣硬化（狹窄＞30%和＜50%）。最后，沒有臨床發(fā)現(xiàn)引起AMI 的其他特定疾病，例如心肌炎和肺栓塞。符合上述標準的病例可診斷為MINOCA。

1.2 MINOCA 的診斷流程

MINOCA 的發(fā)病機制復雜多樣，其診斷需結(jié)合不同的檢查技術(shù)，同時排除可引起肌鈣蛋白升高的其他非缺血性疾病。主要診斷流程如圖1。

圖1 MINOCA 診斷流程

2 MINOCA 發(fā)病機制

MINOCA 是一種復雜的臨床疾病，主要與斑塊破裂、冠脈痙攣、冠脈血栓栓塞/血栓、自發(fā)性冠狀動脈夾層、冠脈微血管功能紊亂、心肌橋、供需不平衡等多種復雜因素有關(guān)，第4 版心肌梗死的最新全球定義重新定義了心肌損傷的概念[5]，并指出術(shù)語MINOCA 僅適用于出現(xiàn)臨床缺血的患者，而Takotsubo 綜合征和心肌炎不存在缺血機制，不再屬于MINOCA 的發(fā)病機制。由此，MINOCA 的發(fā)病機制大致可分為冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈非粥樣硬化和非心臟原因相關(guān)的發(fā)病機制。

2.1 冠狀動脈粥樣硬化相關(guān)發(fā)病因素

通常斑塊破裂、斑塊侵蝕和鈣化結(jié)節(jié)是導致I 型AMI 的主要原因，然而斑塊破壞在MINOCA 也較為常見。斑塊破裂是最常見的斑塊破壞形式，大約40%的MINOCA 是由斑塊破裂引起的，其特征是富含脂質(zhì)的斑塊纖維帽出現(xiàn)撕裂或縫隙，并伴有壞死和血栓形成核心。斑塊破裂可觸發(fā)血栓形成，導致遠段血管栓塞，伴有自發(fā)性溶栓過程，在這些過程中往往伴有冠脈痙攣，多種因素共同作用可導致AMI 的發(fā)生，血管造影常顯示冠狀動脈狹窄程度＜50%，且僅可見到少量血栓碎片和模糊或小的填充缺陷[6]。斑塊侵蝕是指斑塊腔表面附近沒有破裂跡象的血栓，其典型特征是附壁血栓形成，覆蓋在富含蛋白多糖和平滑肌細胞的未破裂斑塊上，伴有輕微炎癥。鈣化結(jié)節(jié)在光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）通常表現(xiàn)為突出于管腔內(nèi)邊界模糊的低信號區(qū)域，其在老年患者中更常見，是較不常見的斑塊破裂原因。

斑塊破裂的診斷主要是冠狀動脈內(nèi)成像，OCT 對斑塊的高分辨率“光學活檢”使其能夠區(qū)分斑塊破裂和侵蝕。對MINOCA 患者進行的首批OCT 分析表明，在納入研究的38 例患者中，有39%的患者可見斑塊破裂或血栓形成[10]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)[11]冠狀動脈OCT 和心臟磁共振的多模態(tài)成像確定84.5%診斷為MINOCA 的女性的潛在機制，其中3/4 為缺血性，1/4 為非缺血性。血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）也常用于診斷MINOCA，但是對血管內(nèi)斑塊侵蝕檢測受限。因此，當冠狀動脈造影顯示非阻塞性冠狀動脈疾病，為了排除斑塊破壞是AMI 的原因時，通過OCT或IVUS 成像檢查能夠提供高效明確的冠脈問題。

2.2 冠狀動脈非粥樣硬化相關(guān)發(fā)病機制

2.2.1 冠狀動脈痙攣（coronary artery spasm，CAS）心外膜冠狀動脈的劇烈血管收縮（即狹窄＜90%）導致心肌血流受損，從而引起心絞痛，臨床上稱為血管痙攣性心絞痛。其發(fā)生機制主要是血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）的過度收縮，其中Rho 激酶（VSMC 收縮的分子開關(guān)）的激活通過抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶，使肌球蛋白輕鏈磷酸化，從而使鈣離子敏感性增加導致VSMC 收縮引起CAS 而內(nèi)皮功能障礙在CAS 的發(fā)生中作用較小。血管周圍脂肪組織（perivascular adipose tissue，PVAT）在CAS 中的作用也越來越受到關(guān)注，Ohyama 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與非CAS 組患者比較，CAS 組患者痙攣段的冠狀動脈PVAT 體積顯著增加，且痙攣段冠狀動脈PVAT體積與外膜滋養(yǎng)血管顯著相關(guān)，其機制可能與PVAT分泌的白細胞介素（interleukin，IL）-1β 等有關(guān)。

2.2.2 冠脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）CMD 的臨床定義包括冠狀動脈血流儲備的病理性（即＜2～2.5）減少，或冠狀動脈微血管痙攣，或冠狀動脈慢血流現(xiàn)象。由CMD所致的心絞痛稱為微血管性心絞痛，女性多見，又稱為X 綜合征。CMD 發(fā)病機制可以分為兩大類，即結(jié)構(gòu)性微循環(huán)改變和功能性小動脈失調(diào)，二者可單獨存在也可同時并存。結(jié)構(gòu)性微循環(huán)改變包括小動脈重塑（如內(nèi)膜增厚）導致壁/腔比降低、血管周圍纖維化和心肌毛細血管密度降低。結(jié)構(gòu)改變可能導致平滑肌細胞對血管收縮刺激（例如內(nèi)皮素-1、乙酰膽堿、血清素）的敏感性增加而導致CMD。功能性小動脈失調(diào)涉及不適當?shù)难苁湛s劑和/或血管擴張劑反應失衡，可能源于血管內(nèi)機制如內(nèi)皮和/或血管平滑肌細胞功能障礙，或血管外機制如自主神經(jīng)或體液功能障礙所致。現(xiàn)代研究與Rho 激酶活化相關(guān)，如活化的Rho激酶可下調(diào)內(nèi)皮NO 合酶，引起內(nèi)皮功能障礙。也可介導促炎分子的上調(diào)，如NAD（P）H、IL-6、單核細胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP）-1 和巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF），從而加劇炎癥反應[13]。

2.2.3 急性冠脈綜合征 冠狀動脈栓塞或當冠狀動脈血栓形成、栓塞后再通或栓塞累及微循環(huán)的小分支時，血管造影通常無法顯示，可導致MINOCA 的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)3%的急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是由冠狀動脈栓塞引起的，可由心房顫動、冠狀動脈血栓遠端栓塞、反常栓塞或其他非血栓形成物質(zhì)在體循環(huán)中脫落產(chǎn)生，其中心房顫動是最常見的原因[14]。冠狀動脈血栓形成傾向在MINOCA 中也應該引起重視，高凝狀態(tài)是導致冠狀動脈血栓形成的主要原因，可分為遺傳性和獲得性。研究顯示，某些遺傳性血栓形成疾病，如蛋白C 和S 缺乏、因子Ⅴ因子萊頓突變在MINOCA 中比一般人群常見[15]。在一項系統(tǒng)性評價中，涉及378 例接受血栓篩查的MINOCA 患者中14%發(fā)現(xiàn)血栓形成障礙，常見的血栓形成是Ⅴ因子萊頓突變，占12%[8]。獲得性高凝狀態(tài)原因包括血栓性血小板減少性紫癜、自身免疫性疾病抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）、肝素誘導的血小板減少癥和骨髓增生性腫瘤等，其中由APS 引起的MINOCA 在臨床上時有發(fā)生，研究顯示在MINOCA 患者中有15.5%發(fā)現(xiàn)了APS[16]。抗磷脂抗體的上調(diào)導致的APS 也是年輕人缺血性心腦血管事件的主要危險因素之一。因此，建議對MINOCA 進行常規(guī)的血栓篩查。

2.2.4 自發(fā)性冠狀動脈夾層 自發(fā)性冠狀動脈夾層（spontaneous coronary artery dissection，SCAD）作為導致年輕女性AMI 常見原因是該病相對少見的非動脈粥樣硬化機制。據(jù)報道，SCAD 在50 歲以下的女性ACS 患者中可高達35%，其原因與性別特異性調(diào)節(jié)的常染色體易感基因相關(guān)，如具有雌激素反應元件的基因[17]。SCAD 導致冠脈血流障礙是由于自發(fā)性冠狀動脈內(nèi)膜撕裂或壁內(nèi)血管破裂，血液進入冠狀動脈壁或中膜形成血腫，導致缺血或AMI 發(fā)生。其病理生理過程涉及兩個假設(shè)：“內(nèi)外”假設(shè)表明，內(nèi)膜破裂或“皮瓣”形成后血液從真腔進入內(nèi)膜下空間，臨床較為常見；在“從外到內(nèi)”的假設(shè)中，血腫在介質(zhì)中重新出現(xiàn)，可能是由于穿越微血管的破壞所致，臨床較為少見。冠狀動脈壁功能異常在SCAD 病理生理中的潛在作用研究顯示，與對照組相比，SCAD 患者外周血管內(nèi)皮介導的血管舒縮較差[18]。纖維蛋白1（fibrin1，F(xiàn)BN1）是冠狀動脈中層彈性纖維的一種成分，在SCAD 患者中濃度較高，其水平似乎與不良心血管事件相關(guān)。有研究提出FBN1 濃度評估可區(qū)分SCAD 和非SCAD ACS，并有助于預后評估[19]。SCAD 的形成可能與纖維肌肉發(fā)育不良密切相關(guān)，并且在產(chǎn)前和產(chǎn)后期間發(fā)病率增加。冠脈造影是其一線診斷方法，同時結(jié)合IVUS 和OCT 可更好地指導經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和預后評估。

2.2.5 心肌橋（myocardial bridge，MB）正常情況下，冠狀動脈走行于心肌脂肪組織表面，若冠狀動脈或其分支的某個節(jié)段走行于心肌內(nèi)，被形似橋的心肌纖維覆蓋，被心肌纖維覆蓋的動脈段稱為壁冠狀動脈，這段心肌纖維稱為冠狀動脈MB。MB 近端較易發(fā)生血流動力學紊亂，流體力的改變是動脈粥樣硬化斑塊形成的核心因素。研究發(fā)現(xiàn)MB 近端血管壁面切應力（wall shear stress，WSS）較低，而低血管壁面切應力可增加活性氧、內(nèi)皮素-1 等的表達，促進氧化應激，導致內(nèi)皮功能障礙，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)展[20]。MB 存在于1/3 的成年人中，與心絞痛和ACS 有關(guān)，且MB 多與冠脈痙攣、冠脈血栓等原因同時存在導致心血管事件的發(fā)生，有研究發(fā)現(xiàn)MB 相關(guān)的CAS 是MINOCA 預后較差的獨立預測因子[21]。MB 的診斷主要通過CAG 和冠狀動脈CT 動脈成像，后者可定量測定MB 長度、深度、位置及毗鄰結(jié)構(gòu)等。

2.3 非心臟原因相關(guān)的發(fā)病機制

第4 版心肌梗死全球統(tǒng)一定義2 型心肌梗死為：無冠狀動脈粥樣硬化和血栓形成情況下，心肌氧供需失衡[5]。在危重和老年患者中常見的是嚴重貧血、呼吸衰竭、低血壓/休克、高血壓和持續(xù)的心動過速或緩慢性心律失常，這可能是導致缺血失衡的重要因素，由于其同時減少冠脈灌注和增加心肌耗氧量而導致MINOCA。

3 MINOCA 的預后

MINOCA 的預后目前尚無統(tǒng)一定論，發(fā)病機制不同，預后亦不同，而不同分類標準下的預后也存在一定差異，總之MINOCA 的預后不容樂觀。

3.1 MINOCA 預后的性別差異

性別差異是否會影響MINOCA 的預后仍存在爭議，一項納入1 179 例MINOCA 患者的回顧性研究顯示[22]，在平均41.7 個月的隨訪期間內(nèi)，MACE 的發(fā)生率在性別之間差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），兩者遠期預后相似。與此研究結(jié)論相似的另一項對259 例患者隨訪2 年的研究發(fā)現(xiàn)男性和女性的MACE 發(fā)生率相似（分別為18%和20.2%），提示雖然臨床表現(xiàn)在性別之間存在差異，但是二者的臨床結(jié)局相似[23]。然而，在VIGRO 研究中[9]，年輕女性MINOCA 患者死亡率高于男性，同樣DeFilippis 等[24]發(fā)現(xiàn)女性心肌梗死患者更有可能合并非阻塞性冠狀動脈疾病，在出院后平均11.2 年的隨訪中，女性全因死亡率增加，雖然該研究的研究對象較為廣泛，但仍有一定的參考意義。目前對MINOCA 預后性別差異的研究尚有所欠缺，可供參考的數(shù)據(jù)有限，仍需進行長期隨訪的多中心大型前瞻性研究，以進一步探索MINOCA 患者的預后與基于性別的臨床結(jié)果之間的關(guān)系。

3.2 MINOCA 預后的時間差異

MINOCA 的預后與時間密切相關(guān)，大量研究表明其與MI-CAD 在近期預后（≤6 個月），中長期預后（>6 個月）方面存在一定差異。

3.2.1 MINOCA 院內(nèi)及隨訪時間≤6 個月的預后MINOCA患者院內(nèi)及近期預后是否優(yōu)于MI-CAD 仍有所爭議。Ishii 等[25]的研究顯示MINOCA 患者院內(nèi)死亡率為4.57%，高于MI-CAD 患者。而VIRGO 研究[9]顯示MINOCA 患者1 個月內(nèi)的死亡率為1.1%，與MI-CAD 患者無明顯差異（0.6%）。COAPT 研究[7]發(fā)現(xiàn)MINOCA 患者的院內(nèi)死亡率為0.8%，低于MI-CAD 患者。考慮到MINOCA 的發(fā)病機制復雜、研究納入的人群種類、年齡、數(shù)量及入組標準不同，這些客觀原因均會導致研究結(jié)果的不同。因此MINOCA 的短期預后是否優(yōu)于MI-CAD 仍有待進一步研究。

3.2.2 MINOCA 隨訪時間＞6 個月的預后 大量研究表明與MI-CAD 相比，MINOCA 長期死亡率并未降低。最新的一項對229 例MINOCA 患者隨訪7.1 年的研究發(fā)現(xiàn)，MACE 發(fā)生率為24%[26]。與此研究結(jié)論相似的另一項研究[27]發(fā)現(xiàn)，在3 年的隨訪時間里，有10.8%的MINOCA 患者出現(xiàn)MACE，且心血管再入院率更高。但Choo 等[28]納入11 267 例AMI 患者，比較MINOCA和MI-CAD 的預后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2 年的心血管死亡、非心源性死亡、再梗死無顯著性差異。同樣，Beltrame[3]研究發(fā)現(xiàn)，MINOCA 和MI-CAD 患者隨訪1 年的死亡率相似，分別為0.6%、2.3%。這些研究表明，MINOCA 患者中長期預后與MI-CAD 相似甚至更高。

由此可見，針對短期及中長期預后的國內(nèi)外研究結(jié)論均存在著差異，由于MINOCA 的發(fā)病機制不同于MI-CAD，且發(fā)病機制較為復雜，導致二者預后的比較為困難，而現(xiàn)有的研究主要以回顧性研究為主，缺乏多中心的前瞻性研究，這些因素可能導致研究結(jié)論的不統(tǒng)一，但可以肯定的是MINOCA 并非良性，需要引起更多人的重視。

3.3 不同藥物對MINOCA 預后的影響

即使在PCI 治療的時代，藥物治療在急性心血管缺血事件中仍扮演核心角色，抗血小板藥物，他汀類藥物和β 受體阻滯劑發(fā)揮了關(guān)鍵作用。然而，對于MINOCA 患者，尚缺乏指南表明二級預防有利于預后。在一項針對396 例MINOCA 患者的研究中，發(fā)現(xiàn)不使用RAAS 阻滯劑和他汀類藥物與全因死亡風險顯著增加相關(guān)[28]。Ciliberti 等[29]研究發(fā)現(xiàn)β 受體阻滯劑與降低死亡率和MACE 的風險顯著相關(guān)，而用作單一或雙重療法的抗血小板藥物未顯示出對心血管事件的有益作用，甚至對臨床結(jié)局產(chǎn)生潛在的有害影響。相似的另一項研究發(fā)現(xiàn)與標準的基于氯吡格雷的DAPT 方案相比，強化給藥策略似乎沒有提供額外的益處，甚至可能導致MACE 的發(fā)生[30]。相反，在另一項涉及44 項研究的薈萃回歸分析中顯示，使用β 受體阻滯劑與更高的全因死亡風險相關(guān)[31]。因此現(xiàn)有的研究表明，RAAS 阻滯劑和他汀類藥物的應用可降低患者的全因死亡風險，增加其遠期獲益，β 受體阻滯劑對于MINOCA 患者預后的影響仍存在爭議，而雙聯(lián)抗血小板治療的獲益并不明顯，甚至會增加不良事件的發(fā)生，因此對MINOCA 患者需要進行全面的多模式診斷評估，明確發(fā)病機制，制訂個體化的治療方案，從而改善MINOCA 患者的臨床結(jié)局和生活質(zhì)量。

4 小結(jié)

綜上，MINOCA 是一組由多種潛在發(fā)病機制引起的異質(zhì)性疾病，臨床上許多MINOCA 患者病因不明，相關(guān)發(fā)病機制研究較少，盡管MINOCA 患者未見明顯冠狀動脈狹窄，但大部分患者均有不同程度的心臟損傷，仍處于MACE 的高危狀態(tài)，預后不容樂觀，全面評估明確其發(fā)病機制，以便實施針對性的治療方案在MINOCA 中尤為重要。因此，未來需對MINOCA 展開進一步的臨床研究和機制研究，為MINOCA 診療帶來更多的循證醫(yī)學證據(jù)。