食管癌患者術后靜脈血栓栓塞癥的危險因素分析及預測模型建立

王明博 黃 超 董克勤 張建鋒 劉泊亨 田子強

1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院胸外科，河北石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院外二科，河北石家莊 050000

食管癌在中國新發(fā)癌癥中排名第五位[1]，手術切除為食管癌治療的主要方式，其中除了較為常見的肺部炎癥、吻合口瘺、心房顫動[2-3]外，術后血栓的形成也被證明是降低生存期的獨立危險因素[4]，其發(fā)生率為0.8%～7.3%[5-9]。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是指靜脈內的血液在血管內異常凝結并且使血管完全或不完全堵塞的靜脈回流障礙性疾病[10]，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulnomary thromboembolism，PTE）[11]。其中PTE 的死亡率極高，僅次于心肌梗死和惡性腫瘤[12]。盡管目前發(fā)現(xiàn)的危險因素有很多，如新輔助化療[7,13]、年齡（＞75 歲）[8]、肺部疾病[9]、頸部淋巴結清掃[14]等，但是這些結論仍有爭議。本研究通過分析食管癌術后患者的臨床病歷資料，尋找食管癌術后VTE 發(fā)生的相關危險因素，構建個性化預測患者術后VTE 發(fā)生率的統(tǒng)計學模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，以2020 年1 月至2021 年6 月在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院（以下簡稱“我院”）住院的食管癌患者為研究對象。納入標準：①年齡19～80 歲；②病理學檢查診斷為原發(fā)性食管癌；③手術方式為全腔鏡食管癌切除術或開左胸食管癌切除術；④臨床資料完整。排除標準：①發(fā)生遠處轉移的食管癌；②手術方式單純探查術；③術前經(jīng)雙下肢深靜脈超聲檢查確診VTE；④有出血性疾病或術前服用抗凝藥病史。最終共127 例患者納入本研究，根據(jù)食管癌手術后是否發(fā)生VTE，將患者分為VTE 組（32 例）和非VTE 組（95 例）。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準（2019MEC091）。

1.2 觀察指標

收集兩組臨床病歷資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、白蛋白、術中輸血情況、術前D-二聚體、手術時長、手術方式（包含全腔鏡食管癌切除術和開左胸食管癌切除術）、腫瘤病理類型、手術時長、術中出血量、術后引流量及術后住院天數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件及R 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用t 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。采用logistic 回歸模型分析影響食管癌患者術后VTE 的危險因素并構建列線圖。采用ROC曲線評價列線圖的診斷效能，并采用決策曲線分析法（decision curve analysis，DCA）評價列線圖的臨床效用。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及臨床資料比較

VTE 組年齡、高血壓、糖尿病、BMI、術前D-二聚體、手術時長、開左胸高于非VTE 組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。兩組性別、冠心病、白蛋白、腫瘤病理比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料及臨床資料比較

2.2 食管癌患者術后VTE 的危險因素分析

單因素logistic 回歸顯示，年齡、高血壓、糖尿病、BMI、術前D-二聚體、手術時長、手術方式為VTE發(fā)生的影響因素。將上述臨床特征納入多因素logistic回歸分析，結果顯示，糖尿病是VTE 發(fā)生的危險因素（OR ＞1，P ＜0.05）；而手術時長及手術方式是影響VTE 發(fā)生的保護因素（OR ＜1，P ＜0.05）。見表2。

表2 食管癌患者術后VTE 的危險因素分析

2.3 列線圖建立及評估

構建了預測食管癌患者術后VTE 風險的列線圖（圖1A），C 指數(shù)為0.769，提示其具有較好的預測效能。校準曲線顯示列線圖與實際情況擬合較好（圖1B）。ROC 曲線的曲線下面積為0.769，提示列線圖有良好的診斷效能（圖1C）。DCA 曲線結果顯示，當閾值概率為0～73.1%時對患者進行干預可能會使患者獲得臨床受益（圖1D）。

圖1 食管癌患者術后VTE 風險列線圖建立及評估

3 討論

VTE 是惡性腫瘤術后常見的并發(fā)癥之一，其惡性腫瘤本身就會導致患者的高凝狀態(tài)，這是由于腫瘤組織促凝因子（如組織因子）的釋放及炎癥驅動的內皮細胞、血小板和白細胞的激活[15-17]。手術干預和化療進一步導致了纖溶-抗凝系統(tǒng)的失衡，增加了VTE 的風險[18-19]。目前研究也證明，食管癌和手術是患者發(fā)生VTE 的獨立危險因素[4，7，20]。

本研究中，BMI 是影響患者發(fā)生VTE 的危險因素。既往研究指出，BMI 是膀胱切除術后VTE 的獨立危險因素[21]。還有研究分析了51 139 例結直腸癌切除術后的患者，其中387 例患者出現(xiàn)出院后VTE，而BMI是VTE 發(fā)生的獨立危險因素[22]。上述研究與本研究結論相符。糖尿病是患者發(fā)生VTE 的獨立危險因素。William 等[23]使用Cox 比例風險回歸分析了102 652 例糖尿病患者，并最終確定1 型糖尿病患者的VTE 風險增加，但2 型糖尿病患者沒有增加。而Elizabeth 等[24]薈萃分析了一般人群中糖尿病與VTE 的相關性，結果顯示糖尿病不太可能在VTE 發(fā)展中發(fā)揮主要作用。上述結論與本研究結論相反。本研究中主要納入的是食管癌患者，且樣本量較少，這些因素可能使統(tǒng)計結論發(fā)生偏倚。

手術方式及手術時長也是影響VTE 發(fā)生的獨立危險因素。傳統(tǒng)開放式手術創(chuàng)傷大、術后疼痛劇烈等特點可能會導致患者術后活動量減少、臥床時間增加，這促進了VTE 的發(fā)生。有研究分析了339 例接受肺癌手術的患者發(fā)生VTE 的情況。結果顯示，VTE 組與非VTE 組比較，手術方式存在顯著差異，且手術方式是VTE 發(fā)生的危險因素[25]。較長的手術時間也是VTE 發(fā)生的獨立危險因素，這可能是由于手術時間較長會導致患者長時間制動，從而誘發(fā)VTE。有研究指出，在胸腺惡性腫瘤切除術中，VTE 組與對照組在手術時間上存在統(tǒng)計學差異，且手術時間是術后VTE 的獨立危險因素[26]。這與本研究結論相同。

在本研究中構建了預測食管癌患者術后VTE 風險的列線圖。根據(jù)列線圖中各個影響因素對食管癌患者術后VTE 的影響程度，對患者每個影響因素的取值水平進行評分，然后再將各個評分相加得到總評分，最后通過總評分與術后VTE 發(fā)生概率之間的函數(shù)轉換關系，從而計算出該個體術后VTE 的預測值[27]。與傳統(tǒng)logistic 回歸分析比較，列線圖可以依據(jù)患者自身的情況來進行個體化的風險評估，可以幫助醫(yī)師更好地識別可能發(fā)生VTE 的患者，從而進行更好的管理。

綜上所述，糖尿病、手術時長、手術方式是食管癌患者術后VTE 的獨立危險因素，本研究中所構建的列線圖模型對術后VTE 發(fā)生有較高的預測價值。