美國感染病學會關于產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌目細菌(ESBL-E)、耐碳青霉烯類腸桿菌目細菌(CRE)、難治性耐藥銅綠假單胞菌(DTR-PA)、產AmpC β-內酰胺酶腸桿菌目細菌(AmpC-E)、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)和嗜麥芽窄食單胞菌的抗感染治療指引(2022版)摘要

肖園園，譚彩霞，李春輝，吳安華 編譯

(中南大學湘雅醫院醫院感染控制中心，湖南 長沙 410008)

抗微生物藥物耐藥性(antimicrobial resis-tance，AMR)上升是一場全球危機。根據美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)發布的《2019年美國抗微生物藥物耐藥性威脅報告》顯示，從2012年到2017年，抗微生物藥物耐藥病原菌每年導致280多萬人感染，超過3.5萬人死亡。美國感染病學會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)在其2019年戰略計劃中，將為臨床醫生開發并傳播臨床實踐指南以及其他指引文件確定為一項首要舉措。IDSA承認，由于更新或制定新的臨床實踐指南需要較長的時間，因此，應對快速發展的議題(如AMR)的能力受到限制，這些指南是基于系統的文獻綜述并使用嚴格的推薦意見分級評估、制定及評價(Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation, GRADE)標準。此外，當臨床試驗數據和其他可靠的研究有限或無法獲得時，制定臨床實踐指南具有挑戰性。在數據不斷變化的情況下，IDSA批準制定更有針對性的指引文件，作為臨床實踐指南的替代方案，用于難治性感染的治療。指引文件由一個專家小組編寫，在對文獻、臨床經驗和專家意見進行全面(但不一定是系統的)綜述的基礎上，回答有關治療的問題。指引不包括正式的證據分級，并至少每年在線更新一次。

本文闡述關于產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌目細菌(extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacterales, ESBL-E)、耐碳青霉烯類腸桿菌目細菌(carbapenem-resistant Enterobacterales, CRE)、難治性耐藥銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosawith difficult-to-treat resistance, DTR-PA)、產AmpC β-內酰胺酶腸桿菌目細菌(AmpC β-lactamase-producing Enterobacterales，AmpC-E)、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，CRAB)和嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)感染的治療指引。每一種病原體都可能會引起美國不同規模醫院中各種嚴重感染，并導致較高的發病率和死亡率。這些微生物給臨床醫生帶來了不同的治療挑戰。目前有幾種經過充分研究的抗菌藥物可用于治療AmpC-E感染，但人們對于臨床上的最佳治療方案以及哪些菌種產生AmpC酶的風險最高仍存在困惑。針對CRAB和嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療選擇很少，臨床數據有限，且難以區分定植與侵襲性感染。

該指引文件以回答每種病原體一系列臨床問題的形式呈現。其中，簡要描述了重要的臨床試驗、耐藥機制和藥敏試驗方法，但未對這些問題進行全面綜述。在全球范圍內，由于耐藥菌的流行病學和特定抗感染藥物的可獲得性存在地區差異，因此，本治療建議僅針對于美國的耐藥菌感染。

1 研究方法

IDSA召集了6名在耐藥菌感染治療方面具有豐富臨床和研究經驗的感染病專家，并成立了專家小組。通過一系列網絡會議，專家組根據每個病原體制定了常見的治療問題并作出了相應的解答。由于有關AmpC-E、CRAB和嗜麥芽窄食單胞菌感染治療的可靠數據相對缺乏且存在矛盾，因此專家組選擇提供指引建議，而不是推薦。本指引文件適用于成人和兒童。肝腎功能均正常的情況下，針對治療成人患者耐藥性感染的抗菌藥物建議劑量見表1。

表1 治療抗微生物藥物耐藥病原菌感染的抗菌藥物用法及劑量建議a

續表1

2 常規治療建議

該指引中的治療推薦，均假設病原菌及藥物體外活性已明確。如果在兩種抗菌藥物的有效性、安全性、費用和便利性一致的情況下，當地藥物的可獲得性是選擇其中某一種抗菌藥物的重要考量因素。對于耐藥病原菌所致的感染，專家組建議傳染病專家以及當地抗菌藥物管理規劃的醫生或藥劑師共同參與患者的治療。

在本指引文件中，復雜性尿路感染(complicated urinary tract infection, cUTI)是指與生殖泌尿系統結構或功能異常相關的尿路感染，或任何發生在青少年或成年男性的尿路感染。總體而言，專家小組建議cUTI的治療方案和療程可參照腎盂腎炎。對于源頭已得到控制(如拔除了Foley導尿管)且不再存在尿潴留或留置導尿管等持續性問題的cUTI，抗菌藥物的選擇和抗感染時間的制定可參照單純性膀胱炎。

2.1 經驗性治療 經驗性治療決策應根據患者感染的最可能病原體、感染嚴重程度、可能感染部位和其他患者特定因素(如重度青霉素過敏、慢性腎疾病)來指導用藥。臨床醫生在決定對某一患者經驗治療時還應考慮以下因素：(1)既往6個月內患者曾檢出的病原菌以及病原菌的相關藥敏數據；(2)既往30 d內抗菌藥物的暴露情況；(3)最可能感染的病原菌在當地的藥敏模式。經驗決策需根據病原體的特性、藥敏情況以及主要β-內酰胺酶基因鑒定結果確定。對于ESBL-E、CRE、DTR-PA、CRAB和嗜麥芽窄食單胞菌來說，區分細菌定植和感染則尤為重要，因為非必要的抗菌藥物治療會導致耐藥進一步發生，并且可能對患者造成抗菌藥物耐藥相關的附加損傷。常用的經驗性抗菌藥物治療方案通常對CRAB和嗜麥芽窄食單胞菌感染無效。根據經驗性抗菌藥物治療方案，應在回顧以往的培養結果、臨床表現、個體宿主危險因素和抗菌藥物特異性不良事件等特征之后，再進行仔細的風險-獲益分析，最終作出針對ESBL-E、CRE、DTR-P、AmpC-E、CRAB和嗜麥芽窄食單胞菌的治療決策。

2.2 治療持續時間和口服序貫治療 本指引文件未提供關于治療持續時間的建議，但建議治療耐藥病原菌感染無需較同類敏感病原菌延長療程。顯然，在獲得抗菌藥物藥敏結果之前，很可能就已經開始經驗性使用對致病菌無效的抗菌藥物治療，可能會影響治療的持續時間。如對于膀胱炎(典型的輕度感染)，專家組認為如果藥敏結果顯示初始經驗治療選擇的藥物對病原菌無活性，但患者臨床癥狀緩解，無需重復尿培養和更換抗菌治療方案或延長療程。然而，對于其他感染，如果藥敏結果提示初始經驗選擇的藥物對病原菌無抗菌活性，則建議更換為有效的治療藥物并完成療程(整個療程從有效治療開始算起)。此外，在確定耐藥菌感染療程的長短時，與任何細菌性感染的治療一樣，均需考慮患者的免疫狀態、病灶處置情況和治療總體反應等相關的重要宿主因素。最后，應盡可能考慮口服降階梯治療，特別是符合以下條件的患者：(1)對相應的口服藥物敏感；(2)患者血流動力學穩定；(3)已采取合理的感染源控制措施；(4)不存在腸道吸收不良情況。但對于CRAB和嗜麥芽窄食單胞菌感染者，很難達到這些條件。

3 產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌目細菌

從2012—2017年，美國ESBL-E的發病率增加了53%，很大程度上歸因于社區獲得性感染的增加。超廣譜β-內酰胺酶群(extended-spectrum β-lactamases，ESBLs)是使大部分青霉素、頭孢菌素和氨曲南失活的酶。ESBL-E通常對碳青霉烯類藥物敏感，ESBLs也不會導致非β-內酰胺類藥物，如環丙沙星、TMP/SMX、慶大霉素失活。然而，攜帶ESBLs基因的生物體通常會攜帶其他耐藥基因或突變基因，從而導致其對多種抗菌藥物耐藥。

任何革蘭陰性菌都可能含有ESBLs基因，以大腸埃希菌(Escherichiacoli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、產酸克雷伯菌(Klebsiellaoxytoca)和奇異變形桿菌(Proteusmirabilis)最常見。CTX-M酶，尤其是CTX-M-15，是美國最常見的ESBLs。除了CTX-M外，還存在具有獨特水解力的ESBLs，其中包括被替代了氨基酸的窄譜TEM和SHV β-內酰胺酶變體，但未對這些酶進行CTX-M酶那樣嚴謹的臨床研究。大多數臨床微生物學實驗室不進行常規ESBLs檢測。更確切地說，對頭孢曲松不敏感(即頭孢曲松MIC≥2 μg/mL)通常作為耐藥菌產生ESBLs的替代指標，但該閾值在特異性上存在局限性，可能因其他原因所致對頭孢曲松不敏感的細菌也被錯誤地判定為產ESBLs。在本指引文件中，ESBL-E為產ESBLs的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌或奇異變形桿菌。以下針對ESBL-E感染的治療建議均認為/假定首選和替代抗菌藥物具有體外活性。

問題1：治療ESBL-E引起的單純性膀胱炎，首選的抗菌藥物是什么？

建議：呋喃妥因、TMP/SMX作為治療ESBL-E引起的單純性膀胱炎首選藥物。

問題2：治療ESBL-E引起的腎盂腎炎和cUTI，首選的抗菌藥物是什么？

建議：厄他培南、美羅培南、亞胺培南/西司他丁、環丙沙星、左氧氟沙星或TMP/SMX是治療ESBL-E引起的腎盂腎炎和cUTI的首選藥物。

問題3：治療ESBL-E引起的非尿路感染，首選抗菌藥物是什么？

建議：碳青霉烯類藥物是治療ESBL-E引起的非尿路感染的首選藥物。在臨床癥狀緩解后，如果后續的藥敏結果提示病原菌對喹諾酮類藥物或TMP/SMX敏感，則可以口服氟喹諾酮類藥物或TMP/SMX降階梯治療。

問題4：當證實ESBL-E對哌拉西林/他唑巴坦體外敏感時，哌拉西林/他唑巴坦能否在ESBL-E感染的治療中發揮作用?

建議：如果臨床醫生已選擇哌拉西林/他唑巴坦作為膀胱炎的經驗性初始治療方案，隨后病原體被確定為ESBL-E，但患者的臨床癥狀有所改善，則不需要更換或延長抗感染方案。盡管使用哌拉西林/他唑巴坦治療ESBL-E引起的腎盂腎炎和cUTI臨床失敗的風險較低，專家組仍然建議選擇碳青霉烯類、氟喹諾酮類或TMP/SMX，而不是哌拉西林/他唑巴坦進行治療。即便證實ESBL-E對哌拉西林/他唑巴坦體外敏感時也應避免使用該藥。

問題5：當證實ESBL-E對頭孢吡肟體外敏感時，頭孢吡肟能否在ESBL-E感染的治療中發揮作用?

建議：治療ESBL-E引起的感染時，即使證實對頭孢吡肟體外敏感，也應避免使用。如果已選擇頭孢吡肟進行經驗治療，后又確診為ESBL-E引起的膀胱炎，但患者的臨床狀況得到改善，則不需要更換抗感染方案或延長抗感染療程。

問題6：當證實ESBL-E對頭霉素類藥物體外敏感時，頭霉素類藥物是否能在ESBL-E感染的治療中發揮作用？

建議：在獲得更多使用頭孢西丁或頭孢替坦的臨床結果數據并確定最佳劑量之前，不建議將頭霉素類藥物用于治療ESBL-E感染。

4 CRE

在美國，CRE每年造成13 000多例醫院感染和1 000多例死亡。CDC將CRE定義為對至少一種碳青霉烯類藥物耐藥或產生碳青霉烯酶的腸桿菌目細菌。對亞胺培南天然耐藥的細菌(如摩氏摩根菌、變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬)，則必須至少對其他任何一種碳青霉烯類藥物耐藥。CRE包括一組具有多種潛在耐藥機制的異種病原菌，分為產碳青霉烯酶CRE和不產碳青霉烯酶CRE。不產碳青霉烯酶CRE可能是非碳青霉烯酶的β-內酰胺酶基因擴增，同時伴有外膜孔蛋白變化的結果。美國產碳青霉烯酶的分離株約占總CRE的35%～59%。

美國最常見的碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(K.pneumoniaecarbapenemases，KPCs)，可以由任何腸桿菌產生。在美國發現的值得注意的碳青霉烯酶包括新德里金屬β-內酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamases，NDMs)、維羅納整合子編碼的金屬β-內酰胺酶(Verona integron-encoded metallo-β-lactamases，VIMs)、亞胺培南水解型金屬β-內酰胺酶(imipenem-hydrolyzing metallo-β-lactamases，IMPs)和苯唑西林酶(如OXA-48型酶)。明確CRE臨床分離株是否產碳青霉烯酶以及酶的種類對于指導治療決策非常重要。

表型試驗(如改良的碳青霉烯酶滅活試驗和Carba NP試驗)可以區分產碳青霉烯酶和不產碳青霉烯酶的CRE。分子檢測可以識別特定的碳青霉烯酶(如區分KPC和OXA-48型碳青霉烯酶)。目前只有少數臨床微生物學實驗室開展碳青霉烯酶表型和/或基因型的檢測項目，但專家組強烈鼓勵所有臨床微生物學實驗室開展碳青霉烯酶檢測，以制定最佳的治療決策。以下針對CRE感染的治療建議均認為/假定首選和替代抗菌藥物具有體外活性。

問題1：治療CRE引起的單純性膀胱炎，首選的抗菌藥物是什么？

建議：環丙沙星、左氧氟沙星、TMP/SMX、呋喃妥因或單劑量氨基糖苷類藥物是治療CRE引起的單純性膀胱炎首選治療方案。當無法進行碳青霉烯酶檢測或檢測結果陰性時，標準輸注美羅培南是治療對厄他培南耐藥(厄他培南MICs≥2 μg/mL)但對美羅培南敏感(美羅培南MICs≤1 μg/mL)CRE膀胱炎的首選方案。如果首選藥物均無效，頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦或頭孢地爾可作為治療CRE引起的單純性膀胱炎的替代藥物。

問題2：治療CRE引起的腎盂腎炎和cUTI，首選的抗菌藥物是什么？

建議：如果藥敏結果提示病原菌對藥物敏感，則環丙沙星、左氧氟沙星和TMP/SMX是CRE引起的腎盂腎炎和cUTI的首選治療方案；當無法獲取碳青霉烯酶檢測結果或結果為陰性時，延長輸注美羅培南是治療對厄他培南耐藥(厄他培南MICs≥2 μg/mL)但對美羅培南敏感(美羅培南MICs≤1 μg/mL)的CRE腎盂腎炎和cUTI的首選治療方案。頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦和頭孢地爾是治療厄他培南及美羅培南耐藥菌引起的腎盂腎炎和cUTI的首選藥物。

問題3：當無法獲取碳青霉烯的檢測結果或檢測結果為陰性時，治療對厄他培南耐藥、對美羅培南敏感的CRE引起的非尿路感染，首選的抗菌藥物是什么？

建議：當無法獲取碳青霉烯酶的檢測結果或檢測結果呈陰性時，延長輸注美羅培南是治療對厄他培南耐藥(厄他培南MICs≥2 μg/mL)但對美羅培南敏感(美羅培南MICs≤1 μg/mL)的CRE引起的非尿路感染的首選治療方案。

問題4：當無法獲取碳青霉烯酶的檢測結果或結果為陰性時，治療對厄他培南和美羅培南均耐藥的CRE引起的非尿路感染，首選的抗菌藥物是什么？

建議：當無法獲取碳青霉烯酶的檢測結果或檢測結果陰性時，頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦是治療對厄他培南(厄他培南MICs≥2 μg/mL)和美羅培南(美羅培南MICs≥4 μg/mL)均耐藥的CRE所致非尿路感染的首選方案。如果患者感染碳青霉烯酶類型未知的CRE菌株，且患者既往12個月內曾在產金屬β-內酰胺酶(如NDM)CRE流行的國家接受過治療，或既往在臨床或監測培養中發現產金屬β-內酰胺酶的菌株，其首選的治療方案包括頭孢他啶/阿維巴坦聯合氨曲南或頭孢地爾單藥治療。

問題5：治療產碳青霉烯酶的CRE引起的非尿路感染，首選的抗菌藥物是什么？

建議：產KPC酶的CRE引起的非尿路感染，首選頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦和亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦。頭孢他啶/阿維巴坦聯合氮曲南或頭孢地爾單藥療法是產NDM酶和其他金屬β-內酰胺酶的CRE感染的首選治療方案。頭孢他啶/阿維巴坦是產OXA-48型酶CRE感染的首選治療方案。

問題6：當使用新型的β-內酰胺類藥物治療CRE感染時，CRE分離株對新型的β-內酰胺類藥物產生耐藥性的可能性有多大？

建議：出現耐藥是所有用于治療CRE感染的新型β-內酰胺類藥物的一個令人擔憂的問題，頭孢他啶/阿維巴坦的耐藥率似乎最高。由于頭孢他啶/阿維巴坦是第一個獲得FDA批準的新型β-內酰胺類抗CRE藥物，臨床數據相對而言更多，所以目前關于頭孢他啶/阿維巴坦耐藥性的數據最多。

問題7：四環素類衍生物在治療CRE感染中的作用是什么？

建議：雖然β-內酰胺類藥物仍然是治療CRE感染的首選藥物，但當β-內酰胺類藥物無效或患者無法耐受時，替加環素和依拉環素是一種替代選擇。不推薦四環素衍生物單藥治療CRE引起的尿路感染或血流感染。

問題8：多粘菌素在治療CRE感染中的作用是什么？

建議：應避免使用多粘菌素B和粘菌素治療CRE引起的感染?？煽紤]將粘菌素作為治療CRE所致單純性膀胱炎的替代藥物。

問題9：聯合抗感染治療方案在治療CRE感染中的作用是什么？

建議：不推薦常規使用聯合抗感染治療方案(即β-內酰胺類與氨基糖苷類、氟喹諾酮類或多粘菌素類藥物聯合使用)治療CRE引起的感染。

5 DTR-PA

據CDC報告，2017年美國住院的患者中有32 600例患者感染多重耐藥銅綠假單胞菌(multidrug-resistantPseudomonasaeruginosa，MDR-PA)，導致2 700人死亡。MDR-PA是指銅綠假單胞菌對普遍敏感的三類或三類以上(每類中一種或一種以上)抗菌藥物均耐藥：青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類和碳青霉烯類。2018年提出了“難治性耐藥(Difficult-to-treat resistance，DTR)”的概念，在本指引文件中，DTR-PA被定義為對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、美羅培南、亞胺培南/西司他丁、環丙沙星和左氧氟沙星均不敏感的銅綠假單胞菌。

MDR-PA或DTR-PA通常是外膜孔蛋白(OprD)表達減少，AmpC酶過度產生，外排泵上調，以及青霉素結合蛋白靶標突變等多種復雜耐藥機制相互作用的結果。在美國，產碳青霉烯酶并不是銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥的常見原因，但在世界其他地區，20%以上的耐碳青霉烯銅綠假單胞菌都屬于產碳青霉烯酶的銅綠假單胞菌。以下針對DTR-P的治療建議，均認為/假定首選和替代抗菌藥物對銅綠假單胞菌具有體外活性。

問題1：治療MDR-PA引起的感染，首選抗菌藥物是什么？

建議：專家小組建議當銅綠假單胞菌對傳統的非碳青霉烯類β-內酰胺類藥物(如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南)敏感時，這些藥物可作為治療MDR-PA的首選方案。對任何碳青霉烯類藥物均不敏感但對傳統β-內酰胺類藥物敏感的銅綠假單胞菌引起的感染，建議在獲得藥敏試驗結果后，使用大劑量傳統β-內酰胺類藥物延長輸注進行治療，如果疾病進展為中重度感染或病灶控制不佳，可使用敏感的新型β-內酰胺類藥物(如頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦)進行治療。

問題2：治療DTR-PA引起的單純性膀胱炎，首選的抗菌藥物是什么？

建議：頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦和頭孢地爾是治療DTR-PA引起的單純性膀胱炎的首選藥物。

問題3：治療DTR-PA引起的腎盂腎炎和cUTI，首選的抗菌藥物是什么？

建議：頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦和頭孢地爾或單劑量氨基糖苷類藥物是治療DTR-PA引起的腎盂腎炎和cUTI的首選方案。

問題4：治療DTR-PA引起的非尿路感染，首選的抗菌藥物是什么？

建議：頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦和亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦是治療DTR-PA引起的非尿路感染的首選藥物。

問題5：當使用新型β-內酰胺類藥物治療DTR-PA感染時，DTR-PA分離株對新型β-內酰胺類藥物產生耐藥性的可能性有多大？

建議：出現耐藥性是所有用于治療DTR-PA的新型β-內酰胺類藥物的一個令人擔憂的問題，其中頭孢洛扎/他唑巴坦和頭孢他啶/阿維巴坦出現耐藥的概率最高。

問題6：聯合抗感染治療方案在治療DTR-PA引起的感染中起什么作用？

建議：對于DTR-PA引起的感染，如果證明銅綠假單胞菌對首選藥物(即頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦或亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦)體外敏感，不推薦常規使用聯合抗感染治療方案。

問題7：抗生素霧化治療在DTR-PA引起的呼吸道感染起什么作用?

建議：專家組不建議常規添加霧化抗生素治療DTR-PA引起的呼吸道感染。

6 產AmpC β-內酰胺酶腸桿菌目細菌

AmpC β-內酰胺酶是由腸桿菌和非發酵革蘭陰性菌產生的C類絲氨酸β-內酰胺酶。腸桿菌的AmpC酶通常由以下三種機制之一產生：(1)誘導型染色體ampC基因表達；(2)穩定型染色體ampC基因去抑制后表達；(3)通過質粒介導型ampC基因表達。本指引重點關注具有中度至高度風險誘導ampC基因表達的腸桿菌感染的治療，這些細菌在特異性抗生素存在的情況下，可誘導ampC表達，從而增加AmpC酶的產量并導致對頭孢曲松和頭孢他啶耐藥。

穩定型染色體ampC基因去抑制表達和通過質粒介導型ampC基因表達這兩種機制通常為組成性而非誘導性基因表達。具有組成性ampC表達的分離株預估對頭孢曲松和頭孢他啶不敏感，因此，與誘導性ampC表達的分離株所致感染相比，由這些微生物引起的感染通常較少造成治療困境。關于穩定型染色體ampC基因去抑制表達，一些腸桿菌屬分離株(如某些大腸埃希菌和志賀菌屬)在ampC或其他調節基因的啟動子或衰減子中包含突變，穩定地抑制基因表達。而對于通過質粒介導型ampC基因表達，質粒攜帶的ampC基因(如blaCMY、blaFOX、blaDHA、blaACT、blaMIR)的組成性表達在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和沙門菌等微生物中最為常見。

問題1：由于存在誘導型ampC基因，哪些腸桿菌應被視為具有中高風險產AmpC酶的菌株？

建議：陰溝腸桿菌、產氣克雷伯菌和弗氏檸檬酸桿菌具有中高度誘導產生有臨床意義的AmpC酶的風險。

問題2：在治療因誘導型ampC基因引起的具有中高風險產AmpC酶的腸桿菌感染時，選擇抗菌藥物應考慮哪些特征？

建議：一些β-內酰胺類抗生素誘導ampC基因表達的風險相對較高。在選擇藥物時，需同時考慮該藥物是否會誘導ampC基因表達和被AmpC酶水解。頭孢吡肟既是ampC的弱誘導劑，又由于其能形成穩定的酰基酶復合物從而能抵抗AmpC β-內酰胺酶的水解。因此，它通常是治療AmpC-E感染的有效藥物。氟喹諾酮類、氨基糖苷類、TMP/SMX、四環素和其他非β-內酰胺類抗生素不能誘導ampC基因表達，也不是AmpC酶水解的底物。

問題3：在治療由誘導型ampC基因引起的具有中高風險產AmpC酶的腸桿菌感染中，頭孢吡肟的作用是什么?

建議：對于具有臨床意義的中高風險產AmpC酶的病原體(如陰溝腸桿菌、產氣克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌)引起的感染，當頭孢吡肟MIC≤2 μg/mL時，建議選擇頭孢吡肟治療。由于不能排除同時產ESBLs的可能性，當頭孢吡肟MIC≥4 μg/mL時，若病原體對碳青霉烯類藥物敏感，則推薦碳青霉烯類藥物治療。

問題4：在治療由誘導型ampC基因引起的具有中高風險產AmpC酶的腸桿菌感染中，頭孢曲松的作用是什么?

建議：不推薦頭孢曲松(或頭孢他啶)治療具有中高風險產AmpC酶的腸桿菌(如陰溝腸桿菌、產氣克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌)引起的侵襲性感染。只有當證實細菌對其敏感時，頭孢曲松才可能是治療這些微生物引起的單純性膀胱炎的選擇。

問題5：在治療由誘導型ampC基因引起的具有中高風險產AmpC酶的腸桿菌感染中，哌拉西林/他唑巴坦的作用是什么？

建議：不推薦哌拉西林/他唑巴坦用于治療具有臨床意義的中高風險產AmpC酶的腸桿菌所致的嚴重感染。

問題6：在治療由誘導型ampC基因引起的具有中高風險產AmpC酶的腸桿菌感染中，新型β-內酰胺類抗生素和相關酶抑制劑復合制劑的作用是什么？

建議：盡管新型β-內酰胺類抗生素(如頭孢地爾)和β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復合制劑(如頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦、美羅培南/法硼巴坦)抗AmpC-E感染的效力優于哌拉西林/他唑巴坦，但專家小組建議這些藥物應優先用于治療碳青霉烯類藥物耐藥的病原菌所引起的感染。

問題7：在治療由誘導型ampC基因引起的具有中高風險產AmpC酶的腸桿菌感染中，非β-內酰胺類藥物的作用是什么？

建議：可考慮使用TMP/SMX或氟喹諾酮類藥物治療在臨床上具有中高風險產AmpC酶腸桿菌引起的侵襲性感染，在證實抗菌藥物敏感性后，根據臨床狀況、可能的感染來源以及口服抗生素的代謝和吸收能力決定采取靜脈或口服降階梯治療。對于AmpC-E引起的單純性膀胱炎，可考慮使用呋喃妥因、TMP/SMX或單次靜脈使用氨基糖苷類藥物治療。

7 CRAB

CRAB感染給醫療衛生環境安全帶來重大挑戰。

CRAB感染難治的原因主要有如下幾個方面。首先，CRAB最常分離自呼吸道標本或傷口標本中，常無法確定分離株是否為定植菌，或CRAB是否為患者死亡率過高的真正致病菌，從而導致不確定是否需要抗感染治療。同理，也很難確定不良的臨床結局是由于抗感染療效不佳還是潛在的宿主因素所造成的。

其次，一旦鮑曼不動桿菌表現出碳青霉烯類耐藥性，它通常會對大多數其他預期對野生型鮑曼不動桿菌有效的抗菌藥物也產生耐藥性，導致治療藥物的選擇非常有限。碳青霉烯酶(如OXA-24/40型碳青霉烯酶和OXA-23型碳青霉烯酶)介導對碳青霉烯類藥物的耐藥性；CRAB也可產金屬β-內酰胺酶和絲氨酸碳青霉烯酶，從而進一步限制碳青霉烯類藥物的臨床應用。舒巴坦的耐藥機制尚不完全清楚，但似乎主要是通過青霉素結合蛋白(PBPs)的突變驅動的；β-內酰胺酶的產生也可能是其耐藥原因之一。由于氨基糖苷類修飾酶和16S rRNA甲基轉移酶的產生，氨基糖苷類(包括Plazomicin)通常不作為CRAB治療方案中藥物。染色體編碼的喹諾酮耐藥決定區基因突變導致外排泵上調，通常因此介導病原體對氟喹諾酮類藥物的耐藥性。

最后，目前沒有明確針對CRAB感染的“標準抗菌藥物方案”可用來評估各種治療方案的有效性，對常用藥物治療有效性的比較研究尚且有限。有關特定藥物是否具有CRAB治療優勢或聯合用藥治療CRAB感染是否具有額外獲益等方面的數據尚不完善。

問題1：CRAB感染的一般治療方案是什么?

建議：單一活性抗菌藥物足以治療CRAB引起的感染，在可用的藥物中，專家小組建議將氨芐西林/舒巴坦作為首選藥物。鑒于支持任何單藥抗菌藥物有效性的臨床數據有限，因此推薦盡可能使用兩種以上具有體外活性的藥物聯合治療中至重度CRAB感染。輕度CRAB感染的替代治療方案包括米諾環素、替加環素、多粘菌素B(用于治療膀胱炎的粘菌素類藥物)或頭孢地爾，與此同時，這些藥物也是聯合治療時可選擇的藥物。不建議將磷霉素和利福平作為聯合治療方案的組成部分。專家組也不建議添加霧化抗菌藥物治療CRAB引起的呼吸道感染。

問題2：抗菌藥物聯合用藥方案在治療CRAB引起的感染中起什么作用？

建議：由于支持任何單一抗菌藥物治療有效性的臨床數據有限，對于中重度CRAB感染，至少在觀察到臨床改善之前，建議盡可能使用至少兩種活性抗菌藥物聯合治療。對于輕度CRAB感染，可考慮使用單一活性抗菌藥物治療。

問題3：氨芐西林/舒巴坦在治療CRAB引起的感染中起什么作用？

建議：當證實病原體對藥物敏感時，大劑量氨芐西林/舒巴坦是治療CRAB感染的首選方案。即使尚未證實該藥的敏感性，大劑量氨芐西林/舒巴坦也可作為聯合用藥的治療選擇。

問題4：多粘菌素在治療CRAB引起的感染中起什么作用？

建議：多粘菌素B單藥可用于輕度CRAB感染，也可與至少一種其他藥物聯合用于中重度CRAB感染的治療。對于CRAB引起的尿路感染，建議選用粘菌素而非多粘菌素B。

問題5：四環素衍生物在治療CRAB引起的感染中起什么作用？

建議：四環素衍生物單藥可用于輕度CRAB感染的治療，與至少一種其他藥物聯合也可用于中重度CRAB感染的治療。在這些藥物中，由于米諾環素具有長期臨床應用經驗和美國臨床和實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)敏感性解釋標準，專家組更傾向于使用米諾環素。大劑量替加環素是一種替代方案。在獲得更多臨床數據之前，專家組不建議使用依拉環素與奧馬環素治療CRAB感染。

問題6：美羅培南延長輸注時間在治療CRAB引起的感染中起什么作用？

建議：大劑量美羅培南延長輸注時間可作為中重度CRAB感染聯合用藥方案的一個組成部分。不建議將多粘菌素與美羅培南聯合(不含第三種藥物)用于治療CRAB感染。

問題7：頭孢地爾在治療CRAB引起的感染中起什么作用？

建議：頭孢地爾僅限于治療因其他抗菌藥物療效不佳或不能耐受的CRAB感染。當頭孢地爾用于治療CRAB感染時，專家組建議將其作為聯合治療方案的一部分。

問題8：利福霉素在治療CRAB引起的感染中起什么作用？

建議：盡管利福霉素在體外研究和動物試驗中的前景很好(尤其是利福布汀)，但在臨床研究結果確認獲益之前，專家組不建議使用利福布汀或其他利福霉素作為CRAB感染的治療方案。

問題9：抗菌藥物霧化治療在CRAB引起的呼吸道感染起什么作用?

建議：不建議添加霧化抗菌藥物治療CRAB引起的呼吸道感染。

8 嗜麥芽窄食單胞菌

嗜麥芽窄食單胞菌是一種需氧非發酵革蘭陰性桿菌，廣泛存在于水環境中。人們通常認為嗜麥芽窄食單胞菌的致病性比其他微生物的致病性要低，但它能夠產生生物膜和毒力因子，在易感宿主(如有肺部疾病或血液系統腫瘤等基礎疾病的患者)中定植或感染，臨床中也需高度重視。

嗜麥芽窄食單胞菌感染所帶來的挑戰與CRAB非常相似。(1)雖然嗜麥芽窄食單胞菌有可能導致嚴重疾病，但通常不清楚其是定植還是真正的病原菌。值得注意的是，在血液系統惡性腫瘤人群中，麥芽窄食單胞菌感染可能是導致出血性肺炎或菌血癥的發病率和死亡率相當高的真正原因。(2)嗜麥芽窄食單胞菌分離株攜帶的大量耐藥基因和基因突變，限制了治療方案的選擇。L1金屬β-內酰胺酶和L2絲氨酸β-內酰胺酶使嗜麥芽窄食單胞菌對大多數傳統的β-內酰胺類藥物耐藥。L1可以水解青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物，但不能水解氨曲南。L2增強了水解頭孢菌素的活性以及水解氨曲南的能力。嗜麥芽窄食單胞菌通過氨基糖苷乙酰轉移酶染色體表現出對氨基糖苷類藥物的內在耐藥性。(3)嗜麥芽窄食單胞菌可積累多種藥物外排泵，降低四環素、氟喹諾酮類藥物以及Smqnr基因的活性，從而進一步降低氟喹諾酮類藥物的有效性。(4)針對嗜麥芽窄食單胞菌感染，目前還沒有明確的“標準抗菌藥物方案”可用來評估各種治療方案的有效性。(5)針對嗜麥芽窄食單胞菌的抗菌藥物敏感性檢測亦存在一定的問題。專家組不建議使用多粘菌素治療嗜麥芽窄食單胞菌感染。

問題1：治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的一般方案是什么?

建議：對于輕度感染，建議選擇TMP/SMX、米諾環素、替加環素、左氧氟沙星或頭孢地爾單藥治療；在這些藥物中，專家組建議首選TMP/SMX和米諾環素。不論感染的嚴重程度如何，均不建議選擇頭孢他啶，因嗜麥芽窄食單胞菌產生的β-內酰胺酶可能使頭孢他啶治療無效。對于中重度感染，建議采用以下三種治療方案中的任何一種：(1)聯合用藥，建議首選TMP/SMX聯合米諾環素；(2)單用TMP/SMX臨床改善效果較慢時，建議加入第二種治療藥物[米諾環素(首選)、替加環素、左氧氟沙星或頭孢地爾]；(3)如果預判其他藥物不耐受或無活性時，建議選用頭孢他啶/阿維巴坦和氨曲南聯合治療方案。

問題2：TMP/SMX在治療嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用是什么?

建議：TMP/SMX單藥治療是治療輕度嗜麥芽窄食單胞菌感染的首選治療方案。對于中重度感染，建議使用TMP/SMX單藥治療，或最好與其他活性藥物聯合治療。

問題3：四環素衍生物在治療嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用是什么?

建議：對于輕度嗜麥芽窄食單胞菌感染，可考慮使用大劑量米諾環素單藥治療。而對于嗜麥芽窄食單胞菌引起的中重度感染，建議至少在觀察到臨床改善之前，均采用大劑量米諾環素聯合第二種活性藥物的治療方案。由于米諾環素的體外數據更有獲益，其有可用的CLSI折點以及有供選擇的口服劑型，并且米諾環素相對于替加環素的耐受性更好，因此，盡管替加環素也是嗜麥芽窄食單胞菌感染的一種治療選擇，專家組更傾向于米諾環素而非替加環素。

問題4：氟喹諾酮類藥物在治療嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用是什么?

建議：左氧氟沙星單藥治療是輕度嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療選擇。在左氧氟沙星治療期間出現耐藥性是一個值得關注的問題。因此，應考慮將左氧氟沙星與第二種活性藥物(如TMP/SMX、米諾環素、替加環素、頭孢地爾)聯合使用來治療中度至重度嗜麥芽窄食單胞菌感染。

問題5：頭孢地爾在治療嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用是什么?

建議：頭孢地爾單藥治療可以是輕度嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療選擇(雖然該藥物的臨床數據有限)。建議在觀察到臨床改善之前，將頭孢地爾與第二種有活性藥物聯合治療用于中度至重度嗜麥芽窄食單胞菌感染。

問題6：頭孢他啶/阿維巴坦和氨曲南在治療嗜麥芽窄食單胞菌引起的感染方面有什么作用?

建議：當TMP/SMX或米諾環素都不可用時，建議采用頭孢他啶/阿維巴坦和氨曲南聯合用藥治療中重度嗜麥芽窄食單胞菌感染。

問題7：頭孢他啶在治療嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用是什么?

建議：不建議將頭孢他啶用于治療嗜麥芽窄食單胞菌感染，因嗜麥芽窄食單胞菌的β-內酰胺酶基因會使頭孢他啶失活。