民族醫藥對類風濕關節炎患者腸道菌群的作用機制研究進展

朱 丹 鐘 琴 陳昌明 馬武開 曹躍朋 劉正奇 李湖帆

1.貴州中醫藥大學研究生院，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550001

腸道菌群定居在人類胃腸道，微生物群及其產物作用于宿主免疫系統，影響其發育和功能，從而對腸道穩態產生多方面的影響[1]。很多研究表明，微生物與人體之間相互作用的主要部位是腸道，腸道菌群也是影響代謝穩態和免疫系統的一個重要因素。并非所有宿主微生物群的相互作用都是促進健康，特別是常駐細菌激活免疫系統，導致炎癥性疾病發生，多樣化和穩定的微生物群需要發展一個適當的免疫反應[2]。類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種高度流行的全身性自身免疫性疾病，患病關節如果不及時治療，可能出現慢性關節畸形、殘疾并增加死亡率。RA特異性發病機制臨床尚不明確，認為遺傳因素在解釋免疫介導疾病的發病因素方面不夠全面，從側面也反映了環境因素在免疫介導疾病中起重要作用，所以腸道菌群是影響人體的重要環境因素[3]。盡管知道腸道菌群在RA中起作用，但其中相互關聯的機制仍然撲朔迷離，了解這些機制至關重要，可以達到更好的治療及患者管理效果[4]。

民族醫學不僅是我國傳統醫學重要組成部分之一，也是人類不斷與疾病斗爭的科學成果。治療RA多因地制宜，采用本民族的道地藥材治療本病具有一定的優勢：毒副作用小，簡、便、廉、驗，在各民族地區得到了廣泛認可及應用，可為臨床治療及緩解RA臨床癥狀提供更多、更好的選擇[5]。本綜述分別從壯醫藥、藏醫藥、蒙醫藥、苗醫藥簡要闡述RA的治療機制。

1 腸道菌群與RA

RA是一種來源不明的慢性、全身性、自身免疫性疾病，會影響滑膜關節內膜，導致僵硬、疼痛、發炎、活動能力下降和關節侵蝕，盡管遺傳背景在免疫突觸和許多自身抗原方面做出了眾所周知的貢獻，但這種潛在破壞性人類疾病的起源仍是難以捉摸的。人們已經做出了越來越多的努力來揭示疾病的發生與其周圍環境的相互作用，例如口腔和腸道的粘膜表面在生理上被共生微生物定殖，這些共生微生物具有深刻塑造適應性免疫反應的能力[6]。人們逐漸認識到在RA的發展和進程中腸道微生物起著關鍵作用。腸道微生物群是由腸道上皮細胞、大量固有菌群及腸道局部黏膜系統組成的一個微生態系統，腸道菌群通過腸道黏膜、相關免疫細胞與微生物相互作用保持基本穩定，促進免疫系統的成熟，從而保護腸道免受有害菌的侵襲及定殖[7-8]。這種相互作用的干擾會影響粘膜和全身免疫，進一步促進各種炎癥性和自身免疫性疾病的發生，因此，學者們試圖確定有益微生物及其代謝物，以用于治療各種疾病[9-10]。

在對遺傳易感疾病個體中，微生物可能對人類健康產生有益或致病作用的主要源于腸道菌群，環境誘因也可能誘發RA的發展[11]。支持自身免疫性發作可能與胃腸道有關的觀點的發現如下：①早期RA患者的微生物組成與對照組不同，某些菌屬如雙歧桿菌和擬桿菌屬相對減少[12-13]，并且普雷沃菌屬的物種顯著增加[14]。②在小鼠模型中，來自各種腸道細菌的細胞壁碎片會引起關節炎[15]，并且在此模型中，無菌條件下繁衍時不會出現關節炎，但當引入腸道細菌時會出現[16]。③飲食已被證明會影響炎癥活動水平[17]。④用于治療RA的一些藥物具有抗微生物作用(如：柳氮磺吡啶、米諾環素、羅紅霉素等)[18-20]。⑤在使用抗風濕藥物治療后臨床癥狀有所改善，改變的微生物組部分恢復正常[15]。綜上所述，腸道微生物的種類以及飲食和某些藥物對炎癥活動程度的影響，從另一方面支持了腸道菌群在RA的發病機制中的潛在作用。雖然腸道菌群與關節炎相關病理生理機制可能是多因素的，但都表明了腸道菌群組成與免疫系統功能差異可以決定哪些患者患上該病。

2 民族醫藥與RA

民族醫藥是在古代中醫哲學的指導下，憑借數千年來與疾病作斗爭的臨床經驗，以及強大的治療作用和較少的副作用，在世界范圍內得到越來越多地關注[21]。RA的治療藥物很多，西醫治療藥物包括改善病情抗風濕藥物(DMARDs)、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、糖皮質激素(GC)、生物制劑等。但長期使用對肝、腎功能損害性大；如：治療RA的一線藥物甲氨蝶呤，雖然可以增加腺苷水平，使腺苷與細胞外受體結合，促進機體整體抗炎狀態，另一方面，甲氨蝶呤作為一種抗代謝藥，可能引起以下不良反應：白細胞減少、感染、肝腎損傷、皮膚粘膜毒性和超敏性肺炎，而且甲氨蝶呤累積劑量還是導致相關肝毒性的主要危險因素，需要補充葉酸減輕甲氨蝶呤副作用[22]。改善病情的抗風濕藥物之一來氟米特，具有抗炎和免疫調節的作用，可通過延遲關節軟骨和骨的分解，從而限制不可逆的關節損傷，維持RA患者的功能，但它最嚴重的不良反應是致畸，故孕婦禁服，因此，臨床上用藥需要謹慎[23]。相比之下，民族醫藥大多是天然藥材，對人體器官損害性小，與西藥合用不僅能提高療效，還能降低西藥的毒副作用。

2.1 壯醫 壯醫把RA歸屬于“發旺”范疇，發病由機體本虛，外邪(風、寒、濕、熱)之毒侵襲致病，治療上通過恢復三氣同步運行，從而恢復機體平衡。壯醫防治RA的經典“解毒”方劑為壯藥龍鉆通痹方，動物實驗[24]證明其抑制CIA大鼠關節內炎性細胞浸潤、滑膜細胞增生、血管翳形成以及骨和軟骨破壞，從而改善CIA大鼠關節表面腫脹及骨表面損傷；還有壯藥“青風藤”，又名“勾容搶”，現代實驗研究[25]發現，青風藤中的提取物青藤堿對類風濕發病過程中的各種炎性因子都有一定的影響，其機制是通過降低細胞因子IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等的表達，從而減輕RA的滑膜增生和骨破壞，以上兩種壯藥都通過不同的方式控制炎癥，緩解臨床癥狀。

2.2 藏醫 藏醫將“RA”稱為“真布”，并通過“三因學說”闡釋RA的病機。藏醫治療RA特色療法主要包括藥物、洗浴療法以及多種藥物聯合內服等方法[26]。秦艽是常用藏藥之一，研究[27]表明秦艽中能夠分離出龍膽苦苷，能夠預防大鼠關節軟骨細胞IL-1β誘導炎癥反應的活性，減輕炎癥反應；然降多吉膠囊也是藏藥復方制劑，臨床用藥前我們做了藥效學研究、動物實驗、多中心II期、III期臨床研究，都表明該膠囊能顯著減輕RA患者關節疼痛及腫脹、縮短晨僵時間，臨床使用安全有效[28]。

2.3 蒙醫 蒙語把RA稱為“協日烏素病”[29]，傳統蒙醫認為疾病的本質損害是失去相對平衡，出現偏盛、偏衰、相搏等，引起肢體肌肉、關節部位出現腫脹、疼痛、瘙癢、流黃水等癥狀[30]，目前研究[31]發現雷公藤、白芍和毛青藤這3種蒙藥是當前臨床發現治療RA的主要藥物，其中雷公藤的治療機制可能是誘導滑膜細胞凋亡，阻礙自身免疫細胞凋亡機制。對于蒙醫藥的治病機制及藥理學研究，目前較少。

2.4 苗醫 苗醫稱RA為“蒙沖靜”，主要是關節的骨質及周邊組織發生病變，進而導致骨關節發生畸形、腫大、僵硬和肌肉萎縮等病理現象[32]，苗藥能發揮誘導炎癥細胞凋亡、抑制血管增生及調節免疫系統等功能，達到緩解關節疼痛、減少晨僵時間、改善骨質侵蝕等癥狀的作用[33]。如苗藥金烏健骨膠囊是用于治療痹證的有效驗方，能夠有效緩解RA患者臨床癥狀，通過動物實驗[34]發現該膠囊能夠抑制滑膜組織NF-κB/P65、NF-κB/P50的蛋白表達，減少CIA血清炎癥因子IL-17、TNF-α、IL-1β的分泌[35-36]，有效地減輕CIA模型大鼠足趾腫脹，具有良好的抗炎及骨保護作用。體外細胞試驗[37-39]還證實，該膠囊還可以抑制炎癥因子IL-6、IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6的分泌，改善關節功能。

由此可見，治療RA的民族醫藥種類繁多，而且各民族都有各自的特點，民族醫學在治療風濕關節炎方面也具有獨特的優勢，實驗研究與臨床觀察兩者結合，實現具體問題具體分析，更能顯示民族醫學在風濕關節炎治療中的亮點，對其快速、有效、安全的疾病治療和新藥的開發、推廣具有重要意義。另一方面，對國家藥物資源的開發和應用也十分重要。

3 腸道菌群與民族醫藥

人體中的微生物群是不同物種(即細菌、病毒、真菌)種群的“混合社會”，其中，人類腸道菌群是大多數不同菌群(腸道菌群超過500種)的宿主，它們以一種無害的方式與人體結伴而行，我們稱為“共生互惠”關系。宿主細菌關系的穩態平衡，對于健康至關重要。如：腸道微生物消化和吸收食物、維生素合成、病原體入侵和參與自身免疫性疾病等的平衡[40]。若腸道菌群的微生物組成失衡，就會破壞健康狀態，出現致病狀態。而民族醫藥對腸道菌群的調節具有重要意義[41]。

人體中的微生物群是不同物種(即細菌、病毒、真菌)種群的“混合社會”，其中，人類腸道菌群是大多數不同菌群(腸道菌群超過500種)的宿主，它們以一種無害的方式與人體結伴而行，我們稱為“共生互惠”關系。宿主細菌關系的穩態平衡，對于健康至關重要。如：腸道微生物消化和吸收食物、維生素合成、病原體入侵和參與自身免疫性疾病等的平衡[40]。若腸道菌群的微生物組成失衡，就會破壞健康狀態，出現致病狀態。而民族醫藥對腸道菌群的調節，具有重要意義[41]。

民族醫藥的給藥方式多以口服為主，有效的中藥成分被人的腸道細菌代謝或生物轉化后，它們的代謝物更容易被吸收，甚至可以降低毒性，然后表現出不同生物學效應[42]。同時，中藥還可以調節腸道菌群的組成，保護腸黏膜屏障的功能，恢復腸道微生態的穩態，從而改善其功能障礙和相關的病理狀況[43]。董開忠等[44]發現參苓白術散不僅促進益生菌的增殖，還抑制了致病菌和條件致病菌的生長；早期運用16S rDNA測序技術發現，四君子湯作用于腸道微生態，可促進腸道益生菌的增殖，提高腸道微生物多樣性，改善腸道局部的免疫狀態[45]。經過四君子湯治療后的脾虛泄瀉小鼠腸道菌群結構得到改善(乳酸桿菌增多、大腸桿菌量減少)[46]，有研究[47]表明，白芍總苷可通過上調腸道白蛋白表達，降低血清脂多糖結合蛋白濃度，保護腸黏膜屏障，進而降低CIA大鼠關節炎指數，起到緩解關節炎癥及改善關節骨破壞的作用，清熱活血方可以改善菌群的豐富程度和菌群物種的均勻度，對腸道菌群豐富度呈正向調節，能夠恢復腸道微生態的平衡[48]。還有姜黃素、巴戟天等可以降低體內致病性大腸桿菌和腸球菌的豐度，提高乳桿菌、雙歧桿菌等有益菌的豐度，從而有助于維持腸道微生態系統平衡[49]。黃芪多糖是黃芪的主要成分，在調節腸道穩態方面具有顯著作用，研究[50]證明它通過提高腸道中的革蘭陽性菌，抑制陰性菌，減少內毒素的釋放，向下抑制了NF-κB通路。民族醫藥可促進有益菌群生長，降低有害菌群水平，從而發揮雙重調節作用。由此可看出民族醫藥對腸道菌群的影響。

民族醫藥由于處方和治療方法種類繁多，缺乏統一的標準，在臨床上難以推廣。關于民族醫學調節腸道菌群的相關研究也很比較少，我們應該認真思考民族醫學的發展道路，探索科學指導方向，在適當臨床應用的基礎上開展現代科學技術。并完善民族醫學治療RA的機制，保證其安全性和有效性，更有利于民族醫藥在RA治療上的應用及推廣。

4 小結

近年來，腸道菌群的相關研究已成為國際的熱點。但總體來說，基于腸道微觀生態學的民族醫學研究相對落后，一方面，研究結果集中于菌群的變化，缺乏進一步的分子生物學機制研究；另一方面，傳統的腸道微生物研究方法很難滿足整體復雜腸道微生物菌群的研究要求；因此，研究應采用宏觀基因組等前沿方法，進一步探討相關的分子生物學途徑和機制，通過了解腸道微生態揭示民族醫學的性質。

RA的早期診斷和治療至關重要，此綜述表明腸道菌群可能作為治療某些疾病的一個新靶點，繼續挖掘腸道菌群及其代謝產物在疾病發生中的作用至關重要，可為民族醫藥的防治提供新的研究和治療思路，通過改善腸道粘膜和宿主免疫微環境，使RA的治療準確個體化，結合慢性病管理，更好地控制和緩解疾病，使大多數患者更加受益，能更好地恢復身心健康。