晚期糖基化終末產(chǎn)物與阿爾茨海默病患者的關(guān)系

陳振杰

（安溪縣醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，福建 泉州 362499）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）又稱老年癡呆，是一種發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶功能受損為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是最常見的癡呆類型，其可延續(xù)20年，給個(gè)人、家庭、社會(huì)帶來深重的負(fù)擔(dān)和痛 苦[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年全球大約有3 560萬例癡呆患者，預(yù)計(jì)至2050年，癡呆患者的數(shù)量將上升至 1.15億[2]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國(guó)正快速進(jìn)入老年化社會(huì)，人口預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，老年性癡呆患者的數(shù)量也將迅速增加。預(yù)計(jì)到2040年，我國(guó)癡呆患病人數(shù)將是所有發(fā)達(dá)國(guó)家患病人數(shù)的總和[3]。AD的病因尚未明確，目前認(rèn)為AD是在遺傳、代謝及環(huán)境因素等共同作用下引起的病理過程[4]。研究發(fā)現(xiàn)，AD的發(fā)病與老齡代謝綜合癥候群密切相關(guān)[5]。糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是蛋白質(zhì)非酶糖化的終末不可逆聚合物，可介導(dǎo)多種病理過程。近年來，越來越多的報(bào)道提示AGEs可能也是引起 AD等變性疾病的原因之一[6]。本研究旨在探討晚期糖基化終末產(chǎn)物與阿爾茨海默病患者的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我們連續(xù)收集了在2017年10月至2021年10月就診于安溪縣醫(yī)院（安溪銘選醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科門診的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：50～90歲；能完成檢驗(yàn)或檢查者；患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：血管性癡呆、麻痹性癡呆、糖尿病、帕金森病、腦腫瘤、病毒性腦炎、腦外傷、甲狀腺功能低下、低氧血癥、尿毒癥、維生素B12及維生素B1缺乏癥、酒精及藥物等中毒性疾病、精神分裂癥、情感障礙。阿爾茨海默病的診斷是參照美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語言障礙腦卒中和AD及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS-ADR-DA）確立的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)凡符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例我們收集以下臨床資料：年齡、性別、受教育程度（文盲、小學(xué)、初中、高中、大學(xué)及以上）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）量表、蒙特爾認(rèn)知評(píng)估（MOCA）量表、吸煙、肥胖、運(yùn)動(dòng)量低、高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TA）、血同型半胱氨酸、血尿酸（uric acid，UA）、AGEs等。AGEs濃度測(cè)定：采集符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者靜脈血（空腹），在室溫下靜置30 min，然后3 000轉(zhuǎn)/分鐘離心15 min，分離并留置 5 mL血清存于-70 ℃冰箱待統(tǒng)一測(cè)定。AGEs采用競(jìng)爭(zhēng)性酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定（試劑盒由采用美國(guó)RD公司提供），由專人按說明書規(guī)定進(jìn)行操作。相關(guān)臨床指標(biāo)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：高血壓為收縮壓＞140 mm Hg或舒張壓＞90 mm Hg，或目前抗高血壓藥物治療。吸煙：＞10支/日，連續(xù)5年以上。肥胖：體質(zhì)量指數(shù)（BMI＞25 kg/m2）。運(yùn)動(dòng)量低：不運(yùn)動(dòng)或每周運(yùn)動(dòng)＜3次、30 min以上。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病：有心絞痛或心肌梗死病史。

1.2.2 分組 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）量表：25項(xiàng)評(píng)分小于或等于24分定義為癡呆或者蒙特爾認(rèn)知評(píng)估（MOCA）量表6項(xiàng)評(píng)分小于或等于25分定義為癡呆[7]，并根據(jù)有無癡呆，分為有AD組，無AD組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的。連續(xù)變量以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量以計(jì)數(shù)和百分比表示。連續(xù)變量用獨(dú)立t檢驗(yàn)來分析，分類變量用χ2檢驗(yàn)來分析。多因素分析采用多元Logistic回歸分析。當(dāng)P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 無AD組與AD組一般情況比較 共收集病例 412例，其中AD組患者148例，平均年齡（73.21± 15.18）歲，男70例，女78例，非AD組患者264例，平均年齡（63.04±13.03）歲，男120例，女144例，高血壓病者89例，肥胖者59例，運(yùn)動(dòng)量低者88例，冠心病42例，吸煙者26例。

2.2 無AD組與AD組臨床資料比較 與無AD組相比，AD組患者年齡更高，運(yùn)動(dòng)量低者的比例更高，AGEs更高，差異顯著（P＜0.05）；兩組在其他指標(biāo)比較上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 無AD組與有AD組患者的臨床資料比較

2.3 AD的危險(xiǎn)因素分析 以表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，是否有AD為因變量（是=1，無=0），進(jìn)行多因素Logistic模型分析，剔除無意義的自變量，篩選出AD的危險(xiǎn)因素。經(jīng)Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示，年齡、AGEs是AD的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 AD的危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

AD的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與基因突變、β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau蛋白過度磷酸化、氧化應(yīng)激、膽堿能損傷等有關(guān)[8-9]。AD患病率高，嚴(yán)重?fù)p害了老年人的健康和生活質(zhì)量，給患者及其家庭帶來了很大的困擾，給家庭和社會(huì)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為全球性的健康問題，現(xiàn)在尚無徹底的治療方案。因此探討AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，在生活中盡量規(guī)避危險(xiǎn)因素，達(dá)到預(yù)防該病發(fā)生的目的。

AGEs是免疫球蛋白超家族跨膜蛋白中的一員，它是一種多配體受體，是蛋白質(zhì)非酶糖化的終末不可逆聚合物，能夠與多種內(nèi)源性、外源性配體結(jié)合，并激活炎性反應(yīng)等可介導(dǎo)多種病理過程[10]。目前發(fā)現(xiàn)可被識(shí)別的配體包括晚期糖基化終末產(chǎn)物、高遷移率族蛋白B1、β-淀粉樣肽等[11]。近年來，在國(guó)內(nèi)外AGEs與認(rèn)知障礙相關(guān)的研究越來越多。研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)元、海馬等組織中均存在AGEs，證實(shí)外周血中升高的AGEs水平與AD患者認(rèn)知功能障礙有關(guān)，并認(rèn)為AGEs可能是引起AD的原因之一，血清或腦脊液中 AGEs可能成為AD早期診斷的潛在生物標(biāo)志物[12]。因此探討晚期糖基化終末產(chǎn)物與阿爾茨海默病患者的關(guān)系顯得尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡與AD顯著相關(guān)，是AD的危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)外許多大型的研究結(jié)果類似[13-14]。年齡是老年癡呆癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素已經(jīng)被大部分流行病學(xué)研究證實(shí)，目前認(rèn)為隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體在各種基因[13]及環(huán)境因素的作用下，引發(fā)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、溶酶體功能失調(diào)、免疫功能障礙等病理學(xué)改變。在以上各種因素的作用下，神經(jīng)元發(fā)生退行性改變，導(dǎo)致AD疾病的發(fā)生。

本研究從單因素分析及多因素分析均顯示AGEs是AD的危險(xiǎn)因素，這與之前的研究[4,15]一致。郭宏偉等[4]選98例AD患者為觀察組，以30例體檢健康者作為對(duì)照組。對(duì)比研究健康者和AD患者的外周血AGEs濃度，分析其與AD患者簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（MMSE）量表評(píng)分相關(guān)性，與對(duì)照組進(jìn)行比較，AD組AGEs 濃度顯著升高，MMSE 評(píng)分顯著降低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），Pearson直線性相關(guān)分析顯示 AGEs 濃度與 MMSE 評(píng)分（r=-0.437，P＜0.01）呈負(fù)相關(guān)。Takeuchi[10]等發(fā)現(xiàn)AD患者大腦中神經(jīng)元纖維纏結(jié)和老年斑存在AGEs，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和錐體神經(jīng)元存在AGEs受體。因此，本研究認(rèn)為AGEs與AD顯著相關(guān)，機(jī)制可能為：AGEs產(chǎn)生氧化應(yīng)激、促進(jìn)炎性反應(yīng)，反饋上調(diào)自身表達(dá)，其導(dǎo)致的神經(jīng)損傷與AD的發(fā)病密切相關(guān)[16]。

此外，有越來越多的證據(jù)表明[17-18]體育鍛煉可預(yù)防AD的發(fā)生，本研究的單因素分析顯示，運(yùn)動(dòng)量低是AD的危險(xiǎn)因素，但多因素分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能與本研究的樣本量較小有關(guān)，待日后大規(guī)模、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究存在以下局限性：①本研究缺乏大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究。②本研究選取患者的范圍小，病例少，可能還有其他影響AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚未被發(fā)現(xiàn)。綜上所述，本研究認(rèn)為AGEs是AD的危險(xiǎn)因素，二者具有相關(guān)性。