某三乙醫(yī)院圍手術期氟比洛芬酯和帕瑞昔布的使用情況分析

林明瓊

（福建中醫(yī)藥大學附屬廈門第三醫(yī)院藥學部，福建 廈門 361100）

疼痛是繼心率、血壓、脈搏和呼吸之后的第5大生命體征，主要為一種肌肉損傷情況，具有潛在性特點，這種損傷會使人們感覺不愉快，是基于情感、認知等表現(xiàn)的痛苦體驗[1]。患者在手術后，第一反應為疼痛，特別是在手術的12個小時以內(nèi)，發(fā)生的疼痛性最為明顯。后期，這種疼痛會逐漸緩解。術后疼痛可能導致手術應激反應逐漸增加，自主神經(jīng)反射明顯，患者臨床上表現(xiàn)為惡心、嘔吐等癥狀，且患者器官容易發(fā)生功能障礙等，無法促使患者身體得到盡快康復，也使患者的住院時間逐漸延長。術后鎮(zhèn)痛十分重要，能夠使患者的疼痛性逐漸降低，盡管存在疼痛，經(jīng)過鎮(zhèn)靜也能將其控制為患者可承受的范圍，有利于不良反應發(fā)生率的降低。基于目前的醫(yī)療技術，為患者提供術后鎮(zhèn)痛十分重要，且該方式具備較高的安全性。經(jīng)過有效鎮(zhèn)痛，能夠使患者的睡覺質(zhì)量逐漸提升，患者術后免疫能力逐漸增強，這樣患者咳嗽排痰等都能及時，也能提前下床活動，以保證術后康復速度的增加，同時，也能對術后肺部感染、靜脈血栓等并發(fā)癥嚴格控制，確保患者傷口得到有效恢復，加速患者病情的康復。帕瑞昔布及氟比洛芬酯是目前非甾體類抗感染藥（NSAIDs）中常用的圍手術期鎮(zhèn)痛藥物。帕瑞昔布是全球第一種注射用高選擇性環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑，經(jīng)水解轉(zhuǎn)化成伐地昔布后，阻斷花生四烯酸合成前列腺素而發(fā)揮抗感染、鎮(zhèn)痛作 用[2]。氟比洛芬酯注射液是以脂微球為藥物載體的非選擇性COX抑制劑，抑制外周COX的活性，使炎性介質(zhì)減少，疼痛閾值提高，有效地抑制急性疼痛[3]。本分析通過對某三乙醫(yī)院圍手術期使用帕瑞昔布、氟比洛芬酯的情況進行搜集整理與研究，探討圍手術期使用鎮(zhèn)痛藥物的合理方案，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機抽取某三乙醫(yī)院2018年1月至2020年3月骨科圍手術期使用帕瑞昔布、氟比洛芬酯病例200份，其中帕瑞昔布、氟比洛芬酯各100例。納入標準：①所有患者一般情況良好，無嚴重基礎疾病或其他器質(zhì)性病變，如心血管疾病、消化道潰瘍史等，年齡在10～80歲。②術前3 d未使用過NSAIDs。③對帕瑞昔布和氟比洛芬酯等藥物無變態(tài)反應。患者以及家屬對本次研究知情且同意，且研究內(nèi)容已經(jīng)經(jīng)過我院倫理委員會的認可。

1.2 方法 填寫患者基本情況，手術相關信息，以及圍手術期鎮(zhèn)痛藥物名稱、劑型、劑量、用法、給藥途徑等使用情況和不良反應等內(nèi)容。

2 結果

2.1 帕瑞昔布、氟比洛芬酯的使用情況 帕瑞昔布與氟比洛芬酯在圍手術期應用廣泛，具體使用情況見表1。

表1 某三乙醫(yī)院帕瑞昔布、氟比洛芬酯的使用情況（n）

2.2 聯(lián)合用藥

2.2.1 術前使用鎮(zhèn)痛藥物情況 共計29例患者，其中帕瑞昔布8例，均為單一用藥；氟比洛芬酯21例，單一用藥9例，二聯(lián)用藥12例，聯(lián)合用藥的種類多為噴他佐辛、地佐辛、艾瑞昔布和曲馬多。見表2、表3。

2.2.2 術中使用鎮(zhèn)痛藥物情況 共計86例。其中帕瑞昔布75例，單一用藥0例，二聯(lián)用藥10例，三聯(lián)用藥12例，四聯(lián)用藥50例，五聯(lián)用藥2例，六聯(lián)用藥1例，聯(lián)合用藥的種類為芬太尼、地佐辛、瑞芬太尼、噴他佐辛、曲馬多、納布啡；氟比洛芬酯11例，單一用藥0例，二聯(lián)用藥2例，三聯(lián)用藥6例，四聯(lián)用藥3例，聯(lián)合用藥多為地佐辛、瑞芬太尼、芬太尼、噴他佐辛。

2.2.3 術后使用鎮(zhèn)痛藥物情況 共計85例。其中帕瑞昔布17例，單一用藥12例，二聯(lián)用藥3例，三聯(lián)用藥 1例，四聯(lián)用藥1例，聯(lián)合用藥的種類為地佐辛、瑞芬太尼、艾瑞昔布；氟比洛芬酯68例，單一用藥22例，二聯(lián)用藥32例，三聯(lián)用藥8例，四聯(lián)用藥6例，聯(lián)合用藥為地佐辛、高烏甲素貼、噴他佐辛、艾瑞昔布。見表2、表3。

表2 帕瑞昔布、氟比洛芬酯在術前、術中、術后聯(lián)合用藥的種類比較（n）

表3 與帕瑞昔布、氟比洛芬酯聯(lián)合用藥的藥物（n）

2.3 不良反應情況 200例患者中，使用帕瑞昔布出現(xiàn)不良反應的患者4例，其中惡心3例，嘔吐1例。使用氟比洛芬酯出現(xiàn)不良反應的患者15例，其中惡心7例，嘔吐4例，頭暈3例，心悸1例。見表4。

表4 帕瑞昔布和氟比洛芬酯不良反應（n）

3 討 論

圍手術期疼痛是住院醫(yī)師最常遇到的臨床問題之一。手術是一種強烈刺激，容易造成較大損傷，會導致機體逐漸釋放致痛物質(zhì)，比如，氧自由基、5-羥色胺、前列腺素等，且手術切口直接會刺激到感受器，導致患者機體的周邊組織疼痛程度不斷降低，手術后的疼痛明顯，手術帶來的刺激會使機體產(chǎn)生許多炎性介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)本身具有致痛效應[4]。它會讓患者產(chǎn)生不愉快的情感經(jīng)歷，也會對患者術后傷口的恢復速度有很大的影響[5]，如果對術后的疼痛不加重視亦或者采取不當?shù)逆?zhèn)痛方式，都會加劇術后疼痛，延長患者住院的時間，故而圍手術期的疼痛管理十分重要。為了獲得良好的術后鎮(zhèn)痛效果，需要提供有效方法，保證患者面對的手術創(chuàng)傷疼痛程度逐漸減輕，避免因為手術創(chuàng)傷引起一系列刺激性，也能夠使術后的并發(fā)癥發(fā)生率降低。經(jīng)有效的術后鎮(zhèn)痛，患者恢復更快，且患者的住院時間不斷減少，患者面對的經(jīng)濟壓力也得到緩解，在為接受手術治療的患者實施鎮(zhèn)痛的過程中，可以選擇的鎮(zhèn)痛方式比較多，如果是在局部麻醉情況下，一些小手術能夠有效完成。小手術帶來的創(chuàng)傷小，一般鎮(zhèn)痛通過口服藥物就能完成。這種鎮(zhèn)痛方法不會給患者帶來較大影響。肌內(nèi)注射針作為臨床上經(jīng)常使用的鎮(zhèn)痛方法，在手術完成后，雖然該方法能夠使患者在一段時間內(nèi)的疼痛得到緩解，但是，鎮(zhèn)痛藥物隨著時間的推移，藥效也會逐漸減弱甚至消失，會逐漸感覺疼痛。椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛是在椎管內(nèi)一次或者多次的注射鎮(zhèn)痛藥物，能夠阻斷患者的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)，其中支配的一些神經(jīng)位置就會不痛。一般情況下，一次性給藥會持續(xù)一段時間，如果是多次給藥，則需要利用專業(yè)的導管。如果是利用鎮(zhèn)痛泵，為了發(fā)揮鎮(zhèn)痛的目的，一般是利用機器，通過自動或者手動給藥，其中使用的鎮(zhèn)痛泵可以依靠彈性回縮方式給藥，也可以利用電腦進行數(shù)據(jù)分析。對于鎮(zhèn)痛方式的選擇，患者或者醫(yī)師都可以掌控，也可以在醫(yī)師建議下有效選擇，鎮(zhèn)痛泵中的藥物可以通過靜脈給予，也可以注入椎管內(nèi)。

在本次研究中，主要是探討骨科患者在圍手術期內(nèi)使用帕瑞昔布和氟比洛芬酯兩種藥物的鎮(zhèn)痛效果差異，調(diào)查研究結果顯示，帕瑞昔布和氟比洛芬酯作為鎮(zhèn)痛藥物廣泛應用于骨科手術中。帕瑞昔布在術前和術后以單一用藥為主，術中常與芬太尼、地佐辛、噴他佐辛、瑞芬太尼、納布啡等其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合用藥為主；氟比洛芬酯則主要用于術后，多與地佐辛、高烏甲素貼、噴他佐辛、艾瑞昔布聯(lián)合用藥。

多模式鎮(zhèn)痛是目前我國臨床較多采用的新方法，隨著不同鎮(zhèn)痛藥物的結合應用以及多種鎮(zhèn)痛方法的使用，其作用在疼痛生理機制不同的時相和不同靶位鎮(zhèn)痛效果良好[6]，使聯(lián)合藥物的用量和不良反應都減少。

阿片類藥物和NSAIDs是圍手術期最為常用的鎮(zhèn)痛藥物。阿片類藥物是治療術后中重度疼痛的最主要藥物之一，是一類作用于阿片受體的化學物質(zhì)，雖然這類物質(zhì)具有成癮性，但在醫(yī)療中不可或缺。阿片類藥物通過作用于外周傷害性感受器以及脊髓背角神經(jīng)元的阿片受體，以及痛覺信號下行調(diào)制通路，造成下行抑制性神經(jīng)元激活，產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)痛作用。但其不良反應較多，包括惡心嘔吐、呼吸抑制、眩暈、精神錯亂、意識模糊、便秘、尿潴留、瘙癢等，連續(xù)多次應用還易產(chǎn)生耐受性和成癮性。與阿片類藥物相比，NSAIDs的使用更為安全。氟比洛芬酯注射液的藥物傳遞主要將脂質(zhì)微球作為載體，作為一種新型制劑，是將氟比洛芬酯包裹到脂微球內(nèi)，在當前為一種能夠應用到靜脈注射的非類固醇制劑，氟比洛芬與水難溶，當氟比洛芬酯化后產(chǎn)生氟比洛芬酯，其存在的親脂性更強。并且，氟比洛芬酯也是一種新型非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物，也為一種非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，該制劑在實際應用中是將脂微球作為載體。對于氟比洛芬酯脂微球注射液，實際應用的特征表現(xiàn)為：如靶向性加強，能通過藥物包裹方式將其送至病發(fā)位置，以保證充分發(fā)揮治療效果。也能對藥物的釋放情況嚴格控制，藥物作用時間較長，藥物的應用劑量會不斷降低，避免不良反應的發(fā)生。同時，該藥物更容易跨越細胞膜，藥物更好吸收，且藥物發(fā)揮效果縮短。并且，該藥物不僅能進行靜脈注射，也能經(jīng)口服給藥，不會給患者的消化道黏膜帶來較大傷害。對于其具備的鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)進入體內(nèi)后，會逐漸發(fā)散到炎癥、腫瘤位置等，經(jīng)羥基酯酶的作用逐漸水解，有效控制前列腺素的合成，鎮(zhèn)痛效果明顯，特別是急性疼痛、腫瘤細胞、手術傷口和血管損傷等。氟比洛芬酯注射液是將脂微球作為一種藥物載體，在體內(nèi)釋放發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。而氟比洛芬酯是基于血漿中羧酸酯酶（CES）代謝形成的一種活性代謝物質(zhì)，作為一種高代謝化合物，在人體內(nèi)不斷代謝。對氟比洛芬酯通過靜脈給藥大約5 min以內(nèi)，都會不斷水解為氟比洛芬，6～7 min以后，該藥物在血液中的濃度最高，其半衰期為5.8 h[3]。研究表明，氟比洛芬酯的靶向作用可以增強阿片類藥物的術后鎮(zhèn)痛作用及PCA的效果[7]。術后應用氟比洛芬酯可減少舒芬太尼用量，提高鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應[8]。帕瑞昔布作為一種新型選擇性抑制劑，給藥方式可以通過靜脈，也可以口服，體內(nèi)會經(jīng)過水解不斷發(fā)揮伐地昔布的作用，該藥物療效靠快。一般情況下，單一注射為40 mg，在7～13 min發(fā)揮作用，能嚴格控制外周COX-2的表達，避免形成前列腺素，其抗感染、鎮(zhèn)痛作用明顯。并且，帕瑞昔布也能對中樞COX-2的表達嚴格控制，避免對痛覺敏感，鎮(zhèn)痛效果更好。氟比洛芬酯為一種非選擇性的NSAIDs，該藥物一般為靜脈給藥，一般在藥物應用大約5 min內(nèi)發(fā)揮療效，能對COX-1和COX-2同時控制，當?shù)竭_手術切口、炎癥位置后，將發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛效果，通過阻斷花生四烯酸合成前列腺素而發(fā)揮抗感染鎮(zhèn)痛作用[2]。臨床研究表明，術后靜脈注射帕瑞昔布可以減少聯(lián)合使用的嗎啡用量，且提高患者術后鎮(zhèn)痛質(zhì)量及減少相關不良反應的發(fā)生，非選擇性NSAIDs引起胃腸道的不良反應較少，對血小板聚集及凝血時間無較大影響[9-10]。NSAIDs在聯(lián)合鎮(zhèn)痛中可降低患者術后發(fā)生痛覺過敏反應的發(fā)生率[11]。

NSAIDs的血漿蛋白結合率高，且有封頂效應，達到有效劑量后聯(lián)合使用同類藥物只會增加發(fā)生不良反應的概率，卻并不增加鎮(zhèn)痛效果[12]。本次抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)：在使用帕瑞昔布術后鎮(zhèn)痛時有2例，同時加用口服艾瑞昔布片；使用氟比洛芬酯術前鎮(zhèn)痛時有3例，同時加用口服艾瑞昔布片；使用氟比洛芬酯術后鎮(zhèn)痛時有6例，同時使用高烏甲素外用貼，還有6例在加用口服艾瑞昔布片的同時使用高烏甲素外用貼。聯(lián)用NSAIDs不合理的病例占本次抽樣的8.50%。根據(jù)《成人手術后疼痛處理專家共識》[13]及帕瑞昔布、氟比洛芬酯說明書推薦：靜脈給予帕瑞昔布首次劑量 40 mg，以后40 mg/q 12 h，每日總劑量不超過80 mg，連續(xù)用藥不超過3 d；氟比洛芬酯單次劑量50 mg，日劑量不超過250 mg，對老年患者應從小劑量慎重給藥，一般情況下，氟比洛芬酯應在不能口服或口服藥物效果不理想時使用。在本次抽樣調(diào)查中有7例患者帕瑞昔布使用超過3 d、19例大于65歲的老年患者，氟比洛芬酯日劑量達到200 mg，療程超過7 d，不符合指南及說明書的要求。抽樣中的大部分骨科患者術后均可正常進食，病程中也未表明使用口服藥物效果不佳，建議對于輕、中度疼痛且術后胃腸功能良好的患者可優(yōu)先選用安全又價廉的口服或外用的NSAIDs，當患者不能口服藥物或口服藥物效果不理想時再靜脈使用注射劑。NSAIDs的不良反應主要表現(xiàn)胃腸道、肝臟、皮膚、腎臟及心血管的損害等。在臨床使用過程中，針對老年患者或本身患有消化道潰瘍史、高血壓或肝腎疾病者，對NSAIDs劑量、用法及療程都要合理把控，及時監(jiān)測患者血常規(guī)及肝腎功能，根據(jù)個體情況制訂合理的方案，避免聯(lián)合用藥，減少不良反應的發(fā)生[14-17]。

綜上所述，帕瑞昔布和氟比洛芬酯作為圍手術期鎮(zhèn)痛藥物廣泛應用于骨科手術中，通過多模式鎮(zhèn)痛的方法，使患者受到的疼痛及并發(fā)癥減少，利于術后傷口的恢復，但同時也應合理使用，避免不良反應的發(fā)生。加速康復外科（ERAS）是在圍手術期采用的一系列經(jīng)循證醫(yī)學證實有效的優(yōu)化處理措施，以患者加速康復為目的的臨床新理念，疼痛管理就是其中十分重要的一個環(huán)節(jié)，采取多模式鎮(zhèn)痛的方法以獲得完善的鎮(zhèn)痛效果。目前臨床上也有聯(lián)合使用新型鎮(zhèn)痛藥物α2受體激動藥右美托咪定，通過發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛抗焦慮的作用，改善患者的術后認知功能[18-20]。目前，術后疼痛依舊是困擾臨床的一大難題，仍然沒有一把“金鑰匙”可以快速解決，患者如何合理的使用鎮(zhèn)痛藥物以期獲得最好的術后鎮(zhèn)痛質(zhì)量，仍需進一步地 探索。