MR動脈自旋標記觀察不同階段阿爾茨海默病腦血流量

郭義昊，許曉玲，李天生，張藝穎，曾德更，黃薇園，劉 濤，陳惠娟，陳 峰*

(1.海南省人民醫院 海南醫學院附屬海南醫院放射科，2.老年醫學中心，海南 海口 570311)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是神經退行性疾病，主要表現為記憶力損傷及認知功能下降[1-2]，分為主觀認知下降(subjective cognitive decline, SCD)、輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)及癡呆3個階段。SCD指個體主觀認為自己較之正常狀態存在持續記憶或認知功能下降，但客觀神經心理測驗仍在正常范圍[3-4]；MCI指患者開始出現記憶障礙或行為異常，但未達到癡呆，且不影響其日常生活[5-6]；癡呆則指患者出現時間、地點甚至人物定向障礙[7]。本研究采用MR動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)技術觀察不同階段AD患者腦血流量(cerebral blood flow, CBF)，并分析其差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2022年2月—5月就診于海南省人民醫院的39例SCD患者(SCD組)、12例MCI患者及7例癡呆患者[將MCI及癡呆者歸為認知障礙(cognitive impairment, CI)組]。SCD組男27例、女12例，年齡51～81歲、平均(67.4±7.8)歲，均主訴出現極輕微記憶力減退，且無明顯CI表現；CI組男9例、女10例，年齡53～84歲、平均(67.8±6.4)歲，其中MCI患者僅存在MCI表現，癡呆患者則出現記憶障礙。納入標準：①右利手；②記憶力減退；③年齡>50歲。排除標準：①酗酒；②藥物依賴；③存在MR檢查禁忌證。檢查前患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Prisma 3.0T MR儀，配備64通道頭頸聯合線圈。囑患者仰臥、佩戴耳塞，并于其頭部兩側放置海綿墊；先行常規序列掃描，之后采集高空間分辨率3D T1W結構像和3D灌注圖像，掃描范圍為顱后窩底至顱頂。掃描參數：常規水抑制快速自旋回波(turbo spin echo, TSE)T1WI，TR 2 000 ms，TE 17 ms，TI 900 ms，FA 120°，矩陣192×256，層厚6 mm，層數20；常規TSE T2WI，TR 6 000 ms，TE 99 ms，FA 150°，矩陣480×640，層厚6 mm，層數20；常規水抑制TSE T2WI，TR 9 000 ms，TE 84 ms，TI 2 500 ms，FA 150°，矩陣480×640，層厚6 mm，層數20；3D磁化強度預備梯度回波序列(magnetization prepared rapid acquisition gradient echo, MPRAGE)T1WI，TR 2 300 ms，TE 2.26 ms，TI 900 ms，矩陣256×256×192，FA 8°；3D脈沖式ASL快速梯度自旋回波(pulsed ASL turbo gradient spin echo, PASL-TGSE)序列灌注成像，TR 4 600 ms，TE 18.16 ms，TI 1 990 ms，矩陣128×128×48，FA 180°，標記時間700 ms，control掃描4次，label掃描4次。

1.3 圖像處理及分析 基于3D ASL control及label圖像獲得CBF圖，計算公式如下：

其中，ΔM指control-label差異圖像，λ為腦血系數，ω為標記延遲時間，T1,blood是血液的T1值，α是標記效率，τ是標記持續時間，M0指完全恢復的信號強度，因未額外采集M0，故本研究以4組control圖像信號的平均值為M0。

采用SPM12對MPRAGE T1WI和ASL M0圖像進行剛性變換，并以后者為參考對MPRAGE T1WI進行空間對齊；之后將剛性變換后的MPRAGE T1WI標準化至蒙特利爾神經學研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)標準空間，并將相同變換參數用于CBF圖像，以完成空間對齊；最后以半高、半寬均為8 mm的高斯核對空間標準化后圖像進行高斯平滑，以去除圖像噪聲。

將SPM12中的灰、白質模板閾值均設為0.5，生成灰、白質掩模；之后基于灰、白模板相加值設置閾值0.5，生成全腦掩模。以性別、年齡及受教育年限為協變量，比較組間灰質、白質及全腦CBF的差異；采用t檢驗分析處理后灰質區域的CBF圖像，根據體素P<0.005、聚類P<0.05(FWE校正)得到SCD組與CI組灌注存在差異的腦區，并生成統計參數圖。

1.4 臨床量表 記錄漢密爾頓焦慮量表14項(Hamilton anxiety scale 14-items, HAMA-14)、漢密爾頓抑郁量表17項(Hamilton depression scale 17-items, HAMD-17)、簡易智能精神狀態檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)及蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment, MoCA)評分。

1.5 統計學分析 采用SPSS 21.0統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料，行t檢驗；以中位數(上下四分位數)表示不符合正態分布者，行Mann-WhitneyU檢驗；采用χ2檢驗比較計數資料。采用ITKsnap軟件，基于automated anatomical labeling(AAL)圖譜選取組間灌注存在顯著差異且具有臨床意義的4個腦區，以Pearson相關分析觀察其CBF與患者MoCA評分及MMSE評分的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 SCD組患者受教育年限、MoCA評分及MMSE評分均高于CI組(P均<0.05)，見表1。

表1 SCD與CI患者一般資料比較

2.2 CBF 相較于SCD組，CI組患者白質、灰質及全腦CBF顯著降低(P均<0.05)，見表2及圖1；其中， 顳葉、枕葉、后扣帶回及楔前葉CBF組間差異有統計學意義(P均<0.05，圖2)。

圖1 頭部矢狀面、冠狀面及橫斷面CBF圖示 SCD組(A)、CI組(B)及二者之間存在差異的腦區(C)

圖2 CI組相比SCD組CBF降低腦區(紅色-黃色-白色代表t值逐漸增大)

表2 不同階段AD患者CBF差異[ml/(100 g·min)]

2.3 相關性分析 AD患者左側顳下回(r=0.33，P=0.011；r=0.30，P=0.021)、右側顳下回(r=0.47，P<0.001；r=0.43，P=0.001)、左側枕下回(r=0.32，P=0.016；r=0.31，P=0.016)、右側枕下回(r=0.44，P<0.001；r=0.38，P=0.004)、左側后扣帶回(r=0.48，P<0.001；r=0.49，P<0.001)、右側后扣帶回(r=0.45，P<0.001；r=0.43，P<0.001)、左側楔前葉(r=0.29，P=0.027；r=0.33，P=0.012)及右側楔前葉(r=0.36，P=0.006；r=0.38，P=0.003)CBF與MoCA及MMSE評分均呈正相關，見圖3、4。

圖3 AD患者顳下回、枕下回、后扣帶回和楔前葉CBF與MoCA評分的相關性散點圖 A.左側顳下回； B.右側顳下回； C.左側枕下回； D.右側枕下回； E.左側后扣帶回； F.右側后扣帶回； G.左側楔前葉； H.右側楔前葉

圖4 AD患者顳下回、枕下回、后扣帶回和楔前葉CBF與MMSE評分的相關性散點圖 A.左側顳下回； B.右側顳下回； C.左側枕下回； D.右側枕下回； E.左側后扣帶回； F.右側后扣帶回； G.左側楔前葉； H.右側楔前葉

3 討論

MR可用于檢測腦血流灌注[8]，其主要技術包括動態增強成像[9]、動態磁敏感對比增強成像[10]和ASL[11]等。ASL以動脈血中的水分子作為內源性對比劑，可在無需外源性對比劑而實現全腦灌注成像，已廣泛用于相關臨床及科研領域。本研究采用ASL技術評估不同階段AD患者腦灌注的差異，以期為臨床診斷及治療提供影像學依據。

MAR等[12]報道，AD主要表現為扣帶回、楔葉、額葉、頂葉及右邊緣葉CBF灌注降低。也有學者[13]指出，輕度AD患者CBF灌注減低區主要位于楔前葉、枕葉和額葉。葡萄糖代謝降低為AD的神經退行性病變特征，且雙側顳葉和頂葉葡萄糖代謝降低均已列入輔助診斷早期AD臨床指南[14-15]。本研究中，相比SCD組，CI組白質、灰質及全腦CBF顯著降低，且幾乎累及所有AD特征腦區，如后扣帶回、楔前葉、顳葉、枕葉、額葉及殼核等；其中，顳葉、枕葉、后扣帶回及楔前葉CBF組間差異具有統計學意義，提示隨著AD自SCD進展至CI階段，患者腦血流灌注呈下降趨勢，可能與AD發展過程中出現腦血管淀粉樣沉積、腔隙性腦梗死、膠質增生及小動脈硬化等致毛細血管收縮有關[16]；CI組顳葉灌注顯著低于SCD組可能與葡萄糖代謝有關，而頂葉灌注雖低于SCD組，但組間差異無統計學意義，原因可能在于灌注變化趨勢較緩，或此前已發生灌注降低。本研究與既往研究均顯示AD患者楔前葉和枕葉明顯CBF低灌注，表明此2處灌注改變較其他腦區更為突出。

認知功能損傷為AD重要特征之一。本研究 SCD組及CI組患者MoCA評分中位數分別為26及20分，均未高于正常閾值(26分)[17]，表明2組患者均存在不同程度認知損傷，且CI組損傷較為嚴重；相關性分析結果顯示，AD患者雙側顳下回、雙側枕下回、雙側后扣帶回及雙側楔前葉CBF均與其MoCA及MMSE評分呈正相關，表明認知功能降低與腦血流灌注相關，原因可能為CBF降低導致神經元代謝紊亂，而灌注降低促使組織缺血、缺氧并促進細胞凋亡、抑制乙酰膽堿通路，進而影響認知功能。

綜上所述，MCI及癡呆階段AD患者 CBF顯著低于SCD階段，且CBF與患者認知水平呈正相關。然而，本研究樣本量小，且未納入健康志愿者進行對比分析，有待后續加以完善。